FGF2:從細(xì)胞增殖到腫瘤耐藥,一文讀懂這個(gè)多效性生長(zhǎng)因子的臨床轉(zhuǎn)化潛力
日期:2026-03-27 15:45:55
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)是一種多功能生長(zhǎng)因子,廣泛參與細(xì)胞增殖、血管生成、組織修復(fù)及腫瘤進(jìn)展等過程。本文系統(tǒng)綜述了FGF2的分子結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路(如PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK)及其在腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病變和骨骼疾病中的作用機(jī)制,旨在為FGF2相關(guān)疾病的機(jī)制研究與精準(zhǔn)治療提供參考。
1. FGF2概述及其生物學(xué)意義
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2),又稱堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF),是FGF家族的重要成員,在細(xì)胞增殖、分化、遷移、血管生成和組織修復(fù)等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FGF家族屬于結(jié)構(gòu)較為保守的肽類生長(zhǎng)因子,主要通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)及肝素硫酸(HS)蛋白聚糖結(jié)合,激活下游信號(hào)通路并調(diào)控細(xì)胞行為 [1, 2]。研究表明,F(xiàn)GF2可促進(jìn)FGFR構(gòu)象改變并增強(qiáng)其激活水平,而HS及其修飾在FGF2/FGFR信號(hào)調(diào)控中也具有重要作用 [1-3]。
FGF2參與多種關(guān)鍵生物學(xué)過程。在細(xì)胞增殖方面,YAP可通過上調(diào)FGFR表達(dá)增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)FGF2的響應(yīng);在ER+乳腺癌中,F(xiàn)GF2還能激活ERα和PR信號(hào),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)內(nèi)分泌治療耐藥 [4, 5]。在血管生成方面,F(xiàn)GF2是重要的促血管生成因子,常與VEGF等分子共同參與血管形成與重塑,并在心肌損傷修復(fù)、視網(wǎng)膜病變和缺血性卒中等過程中發(fā)揮作用 [6-10]。在分化調(diào)控中,F(xiàn)GF2與成骨、成牙本質(zhì)分化密切相關(guān),同時(shí)在組織修復(fù)和抗纖維化中也表現(xiàn)出積極作用 [11-15]。
FGF2還存在低分子量(LMW)和高分子量(HMW)等不同亞型,兩者在細(xì)胞內(nèi)定位和功能上存在差異,并可能在疾病過程中發(fā)揮不同作用 [16]。同時(shí),F(xiàn)GF2異常表達(dá)或信號(hào)失衡與多種疾病密切相關(guān),尤其涉及腫瘤進(jìn)展、治療耐藥及部分炎癥相關(guān)疾病 [17-21]。總體來看,F(xiàn)GF2兼具重要的基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值和臨床轉(zhuǎn)化潛力,深入研究其作用機(jī)制、信號(hào)通路及疾病關(guān)聯(lián),對(duì)于理解相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展并探索新的治療策略具有重要意義。
2. FGF2的分子生物學(xué)特性與作用機(jī)制
2.1 FGF2的結(jié)構(gòu)、亞型與非經(jīng)典分泌
FGF2是FGF家族中功能多樣的重要成員,其蛋白結(jié)構(gòu)具有家族共同特征,即高度保守的中央β-折疊桶結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)域?qū)ζ渑cFGFR及硫酸肝素相關(guān)分子的結(jié)合至關(guān)重要。FGF2的生物學(xué)復(fù)雜性在很大程度上來源于其多種蛋白亞型。Fgf2基因可通過不同起始密碼子翻譯生成低分子量(約18 kDa)和高分子量(約22--24 kDa)異構(gòu)體 [16, 23]。其中,LMW FGF2主要定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,而HMW FGF2則更多集中于細(xì)胞核。不同亞型在細(xì)胞內(nèi)定位和功能上的差異,使FGF2在不同組織和疾病背景下呈現(xiàn)出更復(fù)雜的調(diào)控模式。
值得注意的是,F(xiàn)GF2缺乏經(jīng)典信號(hào)肽,因此其分泌并不依賴傳統(tǒng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體途徑,而是通過非經(jīng)典分泌方式釋放到細(xì)胞外。這一特性決定了FGF2在細(xì)胞外基質(zhì)中的沉積、局部濃度形成及旁分泌/自分泌調(diào)控均具有獨(dú)特性,也為其在發(fā)育、修復(fù)和疾病中的時(shí)空特異性作用提供了基礎(chǔ)。
2.2 FGF2與受體(FGFRs)及共受體(HSPGs)的結(jié)合與活化
FGF2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)始于其與細(xì)胞表面FGFRs的特異性結(jié)合,這一過程通常依賴肝素硫酸蛋白聚糖(HSPGs)的協(xié)同作用。FGF2、FGFR和HSPG共同形成功能性三元復(fù)合物,被認(rèn)為是FGF2發(fā)揮生物學(xué)活性的基礎(chǔ)。FGF2與受體結(jié)合后可促進(jìn)FGFR二聚化,并引發(fā)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化,繼而啟動(dòng)一系列下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
不過,F(xiàn)GF2與HS/HSPGs的作用并非簡(jiǎn)單的"有或無"關(guān)系。已有研究顯示,降低FGF2與HS的結(jié)合能力并不會(huì)完全消除FGFR1信號(hào) [2],說明共受體的貢獻(xiàn)可能具有情境依賴性。與此同時(shí),特定類型的HS修飾,如2-O硫酸化,則對(duì)FGF2/FGFR1/Erk1/2通路的有效激活仍然至關(guān)重要 [3]。因此,F(xiàn)GF2受體復(fù)合體的形成與激活并不是單一分子事件,而是受到配體、受體及糖胺聚糖微環(huán)境共同調(diào)控的精細(xì)過程。
2.3 FGF2調(diào)控的細(xì)胞生物學(xué)過程
FGF2參與調(diào)控多種關(guān)鍵細(xì)胞行為,包括細(xì)胞增殖、遷移、分化、抗凋亡及血管生成等。在干細(xì)胞維持與增殖方面,F(xiàn)GF2對(duì)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等細(xì)胞群體的干性維持具有重要意義;在神經(jīng)系統(tǒng)中,YAP通過增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)FGF2的響應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞擴(kuò)增 [4]。在腫瘤環(huán)境中,F(xiàn)GF2則可推動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)治療耐受形成 [5, 17]。
在分化方面,F(xiàn)GF2對(duì)成骨和成牙本質(zhì)分化的調(diào)控尤其突出。它既可通過ERK-Runx2軸增強(qiáng)成骨分化 [13],也可在特定細(xì)胞背景下通過抑制PI3K/AKT通路促進(jìn)SCAP成骨/成牙本質(zhì)分化 [11]。在組織修復(fù)和血管生成中,F(xiàn)GF2可通過與VEGF等因子協(xié)同,增強(qiáng)血管新生、改善局部供血,并促進(jìn)損傷組織修復(fù) [6, 8, 10, 14]。因此,F(xiàn)GF2并非僅僅是單一功能生長(zhǎng)因子,而是貫穿多類細(xì)胞過程的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)。
3. FGF2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
3.1 經(jīng)典的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路
FGF2通過與FGFR結(jié)合激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,其中PI3K/AKT/mTOR通路是其核心下游之一。FGFR激活后可招募并激活PI3K,促使PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3,從而進(jìn)一步激活A(yù)KT。活化的AKT可調(diào)節(jié)mTOR及其他下游效應(yīng)分子,最終影響細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、存活和抗凋亡等過程。
在不同疾病和組織背景下,F(xiàn)GF2對(duì)PI3K/AKT/mTOR通路的調(diào)控具有多樣性。例如,在病理性血管生成中,PIK3IP1下調(diào)可增強(qiáng)PI3K-AKT信號(hào),并提升FGF2等促血管生成因子的表達(dá),從而加重異常血管生成 [9]。在組織修復(fù)中,CXCR4/Akt/FGF2軸可促進(jìn)FGF2分泌并增強(qiáng)組織再生 [14]。但在某些分化場(chǎng)景中,F(xiàn)GF2又可能通過抑制PI3K/AKT通路發(fā)揮促分化作用,如在SCAP成骨/成牙本質(zhì)分化中所見 [11]。這說明FGF2與PI3K/AKT/mTOR通路之間并非單向激活關(guān)系,而是具有明顯的細(xì)胞類型和生物學(xué)情境依賴性。
3.2 MAPK/ERK及其相關(guān)信號(hào)通路
MAPK/ERK通路是FGF2介導(dǎo)細(xì)胞效應(yīng)的另一條經(jīng)典通路。FGF2與FGFR結(jié)合后,通過適配蛋白和Ras-Raf-MEK級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活ERK,進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移和應(yīng)激反應(yīng)。YAP可通過上調(diào)FGFR1-4表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)FGF2的響應(yīng),并進(jìn)一步激活MAPK和AKT信號(hào),從而促進(jìn)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞增殖 [4]。在骨形成過程中,F(xiàn)GF2激活ERK后可增強(qiáng)Runx2蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性,對(duì)成骨細(xì)胞分化和骨骼形成發(fā)揮積極作用 [13]。
然而,MAPK/ERK通路也是FGF2參與腫瘤耐藥的重要機(jī)制之一。在KIT突變型黑色素瘤中,F(xiàn)GF2軸通過MAPK通路抑制BIM表達(dá),促進(jìn)對(duì)奈洛替尼的耐藥 [18]。在膠質(zhì)瘤中,放療誘導(dǎo)的YAP激活可上調(diào)FGF2并進(jìn)一步增強(qiáng)MAPK-ERK信號(hào),形成放射抵抗 [19]。因此,F(xiàn)GF2-MAPK/ERK軸既是正常生理調(diào)控的重要通路,也是腫瘤進(jìn)展和治療失敗的重要分子基礎(chǔ)。
3.3 FGF2信號(hào)的交叉對(duì)話與復(fù)雜調(diào)控機(jī)制
FGF2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)并非獨(dú)立運(yùn)行,而是與VEGF/VEGFR、Src、YAP、CXCR4等多條信號(hào)通路發(fā)生復(fù)雜交叉調(diào)控。以血管生成為例,F(xiàn)GF2與VEGF常共同參與血管形成與重塑,在缺血修復(fù)和視網(wǎng)膜病變中均表現(xiàn)出明顯協(xié)同作用 [6, 7, 8, 10]。在病理性環(huán)境中,Src通路激活可伴隨FGF2及其受體表達(dá)升高,增強(qiáng)促血管生成效應(yīng) [8]。此外,YAP既可通過上調(diào)FGFR增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)FGF2的反應(yīng),也可在放療后促進(jìn)FGF2分泌,從而形成促存活和耐藥環(huán)路 [4, 19]。
這種交叉調(diào)控進(jìn)一步說明,F(xiàn)GF2并不是單一通路中的線性因子,而是多層級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵樞紐。也正因如此,針對(duì)FGF2的治療策略通常難以通過單一環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)理想效果,聯(lián)合阻斷多個(gè)節(jié)點(diǎn)往往更具潛力。
4. FGF2與相關(guān)疾病的病理生理學(xué)
4.1 FGF2在腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥性中的作用
FGF2在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要促癌作用,其機(jī)制涉及細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、血管生成以及多種治療耐藥。ER+乳腺癌中,F(xiàn)GF2可通過激活雌激素非依賴性ER信號(hào)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),并導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥 [5, 17]。在KIT突變型黑色素瘤中,F(xiàn)GF2軸參與奈洛替尼耐藥形成,而MEK抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)該過程 [18]。在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中,F(xiàn)GF2/FGFR1高表達(dá)與TKI治療后的DTP形成相關(guān),提示FGFR信號(hào)代償性激活是腫瘤獲得耐藥的重要機(jī)制之一。
除耐藥外,F(xiàn)GF2還與腫瘤侵襲性密切相關(guān)。其全身水平在部分胃癌和食管癌患者中升高,可能反映更強(qiáng)的疾病進(jìn)展傾向 [20]。在膠質(zhì)瘤中,F(xiàn)GF2參與放療抵抗形成,使其成為潛在的放療增敏靶點(diǎn) [19]。因此,F(xiàn)GF2不僅是腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子,更是影響治療反應(yīng)和臨床結(jié)局的重要分子。
4.2 FGF2在神經(jīng)系統(tǒng)疾病與視網(wǎng)膜病變中的作用
FGF2在神經(jīng)系統(tǒng)中兼具促進(jìn)增殖、營(yíng)養(yǎng)支持和組織保護(hù)等多重作用。研究顯示,YAP可通過增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)FGF2的響應(yīng)來促進(jìn)其增殖 [4]。此外,F(xiàn)GF2在帕金森病模型中表現(xiàn)出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用,可支持多巴胺能神經(jīng)元存活,并減輕MPP+或魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。
在視網(wǎng)膜病變中,F(xiàn)GF2既參與組織修復(fù),也與病理性血管生成密切相關(guān)。缺氧條件下,YY1乳酸化可增強(qiáng)FGF2轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)血管新生 [7];PIK3IP1下調(diào)和miRNA-15a/16-1簇缺失也均可通過不同機(jī)制提升FGF2相關(guān)信號(hào),推動(dòng)異常血管生成 [8,9]。與此同時(shí),A1-PEG則可通過提升FGF2表達(dá),在抑制病理性新生血管形成的同時(shí)促進(jìn)血管修復(fù)和視網(wǎng)膜功能改善 [10]。這表明FGF2在神經(jīng)和視網(wǎng)膜疾病中具有明顯的雙重性,其作用方向高度依賴具體病理背景。
4.3 FGF2與骨骼、牙齒及結(jié)締組織疾病
FGF2在骨骼形成、重塑和維持中發(fā)揮重要作用。其通過激活ERK MAP激酶增強(qiáng)Runx2穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性,從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨骼形態(tài)發(fā)生 [13]。在牙齒相關(guān)組織中,F(xiàn)GF2還能增強(qiáng)SCAP的成骨/成牙本質(zhì)分化能力,這為牙髓-牙本質(zhì)修復(fù)研究提供了重要依據(jù) [11]。
另一方面,F(xiàn)GF2信號(hào)失衡也與骨代謝異常相關(guān)。例如,苯甲酸鈉可通過抑制FGF2/p38/RUNX2通路導(dǎo)致成骨受阻和骨量流失 [12]。此外,F(xiàn)GF2在結(jié)締組織修復(fù)和抗纖維化中也具有重要意義,其衍生短肽P5可在肺纖維化模型中減輕EMT和膠原沉積 [15]。因此,F(xiàn)GF2在骨骼、牙齒及結(jié)締組織疾病中既是病理變化的重要調(diào)節(jié)因子,也是潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
4.4 FGF2在炎癥、感染、心血管及代謝性疾病中的作用
FGF2在炎癥、感染、心血管和代謝性疾病中的作用同樣復(fù)雜。在心血管損傷修復(fù)中,F(xiàn)GF2與VEGF等因子共同參與血管新生,可改善梗死心肌供血并促進(jìn)功能恢復(fù) [6]。在放射性腸損傷中,CXCR4/Akt/FGF2軸有助于促進(jìn)腸道再生 [14]。在心肌梗死模型中,不同F(xiàn)GF2亞型對(duì)長(zhǎng)期心功能和血管生成的影響并不一致,提示亞型差異可能影響疾病結(jié)局 [16]。
在炎癥和感染相關(guān)疾病中,F(xiàn)GF2的作用也逐漸受到關(guān)注。蛋白質(zhì)組學(xué)研究提示FGF2與牙周炎存在因果關(guān)聯(lián) [21]。在代謝相關(guān)病理性血管生成中,如糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙冢現(xiàn)GF2與VEGF等因子共同參與病變進(jìn)展。總體而言,F(xiàn)GF2在這些疾病中的作用并非單純有益或有害,而是具有明顯的環(huán)境依賴性和階段依賴性。
5. FGF2靶向藥物研究進(jìn)展
目前靶向bFGF及相關(guān)信號(hào)通路的在研藥物類型多樣,包括Fc融合蛋白、小分子化藥及基因療法等,適應(yīng)癥覆蓋糖尿病性黃斑水腫、肝細(xì)胞癌、胰腺癌及脫髓鞘疾病等多個(gè)領(lǐng)域,研發(fā)階段從申請(qǐng)上市到臨床1期不等,涉及榮昌生物、基亞生物科技及深圳未知君生物等多家機(jī)構(gòu)。部分在研管線列舉如下:
| 藥物 | 靶點(diǎn) | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 伊立芙普α | VEGF x bFGF | Fc融合蛋白 | 糖尿病性黃斑水腫 | 濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 | 榮昌生物制藥(煙臺(tái))股份有限公司 | 申請(qǐng)上市 |
| 磺酸化單磷酸甘露寡聚糖 | VEGF-A x aFGF x bFGF | 聚合物 | 肝細(xì)胞癌 | 基亞生物科技股份有限公司 | 臨床3期 |
| AUP1602-C | M-CSF x bFGF | 工程菌 | 糖尿病足潰瘍 | 糖尿病足 | 靜脈曲張潰瘍 | 褥瘡 | 深圳未知君生物科技有限公司 | Aurealis Oy | Aurealis Therapeutics AG | 臨床2期 |
| Curcumin C3 complex | NF-κB x bFGF x mTOR | 小分子化藥 | 宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變 | 人瘤病毒相關(guān)性宮頸癌 | 皮膚鱗狀細(xì)胞癌 | Emory University | Lsu Health Shreveport | 臨床2期 |
| Umedaptanib pegol | bFGF | 適配體 | 軟骨發(fā)育不全 | 糖尿病性黃斑水腫 | Ribomic, Inc. | 臨床2期 |
| Oleandrin | AP-1 x FLI1 x Na/K-ATPase x RPS6KB1 x bFGF x mTOR | 小分子化藥 | 胰腺癌 | 腫瘤 | U.S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases | Nerium Biotechnology, Inc. | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 臨床2期 |
| 綠原酸 | Akt x DNMT1 x LAG3 x SLC37A4 x TGF-β1 x bFGF | 小分子化藥 | 復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤 | 晚期肺腺癌 | 晚期小細(xì)胞肺癌 | 晚期鱗狀細(xì)胞肺癌 | 腎腫瘤 | 肝癌等 | 四川九章生物科技有限公司 | 湖南中醫(yī)藥大學(xué) | Universiti Putra Malaysia | Brawijaya University | 臨床2期 |
| 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2基因療法(Id Pharma Co., Ltd.) | bFGF | 基因療法 | 間歇性跛行 | 外周動(dòng)脈疾病 | 圍手術(shù)期缺血 | Kyushu University | Id Pharma Co., Ltd. | 臨床2期 |
| rHIgM22 | PDGFRs x bFGF | 單克隆抗體 | 脫髓鞘疾病 | Mayo Clinic | 臨床1期 |
(數(shù)據(jù)截止到2026年3月19日,來源于synapse)
6. FGF2研究工具
FGF2是一種具有廣泛生物學(xué)功能的多效性生長(zhǎng)因子,在細(xì)胞增殖、分化、遷移、血管生成和組織修復(fù)等方面發(fā)揮核心作用。其通過與FGFRs結(jié)合,激活MAPK/ERK、PI3K/AKT以及其他多條信號(hào)通路,形成復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。與此同時(shí),F(xiàn)GF2異常表達(dá)或信號(hào)失調(diào)又與多種疾病密切相關(guān),尤其在腫瘤進(jìn)展、治療耐藥、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨代謝異常和纖維化等領(lǐng)域表現(xiàn)突出。CUSABIO提供FGF2重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品,助力您進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物開發(fā)。
● FGF2 重組蛋白
Recombinant Bovine Fibroblast growth factor 2 (FGF2) (Active); CSB-EP008625BOe1
● FGF2 抗體
FGF2 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA927794A0HU
● FGF2 ELISA 試劑盒
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