CD40LG：從免疫缺陷到腫瘤免疫，一文講透這個關鍵共刺激分子
日期：2026-03-27 15:44:14
CD40LG（CD154）是TNF超家族中的重要共刺激分子，在T細胞依賴性B細胞活化、抗體類別轉換和免疫記憶形成中發揮核心作用。本文系統綜述了CD40LG-CD40信號軸的分子機制，重點闡述了其在NF-κB、JAK-STAT通路及非編碼RNA調控中的功能，并梳理了該信號異常與X-連鎖高IgM綜合征（XHIGM）、自身免疫病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡）、急性肝損傷及動脈粥樣硬化等疾病的關系，旨在為CD40LG相關疾病的機制研究與精準治療提供參考。
1. CD40LG 概述
CD40LG（又稱 CD154）是免疫系統中的關鍵共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族。它通常以三聚體形式與 CD40 結合，在 T 細胞依賴性 B 細胞活化、抗體類別轉換和免疫記憶形成中發揮重要作用 [1]。早期研究主要關注其在活化 CD4+ T 細胞中的表達，但后續研究表明，CD40LG 也可見于血小板、B 細胞、內皮細胞和巨噬細胞等多種細胞，其中血小板是循環可溶性 CD40LG 的主要來源 [1,2]。
CD40LG-CD40 軸不僅參與正常免疫應答，也與多種疾病密切相關。CD40LG 功能缺陷可導致 X-連鎖高 IgM 綜合征（XHIGM），引起抗體類別轉換障礙和感染易感性增加 [3,4]；該通路的異常激活還參與自身免疫、炎癥反應、動脈粥樣硬化及腫瘤免疫調控等過程 [1,18,21]。此外，CD40LG 的作用具有明顯的細胞類型和疾病背景依賴性，在不同微環境中可表現為促炎、免疫支持或免疫抑制效應 [6,7]。因此，系統梳理 CD40LG 的分子特征、信號機制、疾病關聯及藥物研究進展，對于理解其生物學功能和臨床轉化價值具有重要意義。
2. CD40LG 的作用機制與信號通路
2.1 經典信號通路：NF-κB 與 JAK-STAT
CD40-CD40LG 結合后可激活多條經典下游通路，其中最重要的是 NF-κB 和 JAK-STAT。該信號軸可參與細胞增殖、分化、細胞因子產生及凋亡調控。研究表明，CD40 可通過激活 JAK-STAT 通路抑制乙肝病毒復制和轉錄，并進一步調節 BST2 等干擾素刺激基因的表達，提示其在抗病毒免疫中具有重要作用 [8]。此外，NF-κB 與凋亡相關信號也與 CD40LG 密切相關；在肺炎治療機制研究中，CD40LG 被確定為 NF-κB 和凋亡通路中的關鍵靶點 [9]。
2.2 miRNA 調控：影響炎癥、血管生成與白血病信號應答
除經典蛋白信號外，miRNA 也是調控 CD40/CD40LG 軸的重要層面。研究發現，miR-424 和 miR-503 可直接靶向 CD40 的 3'UTR，抑制其在內皮細胞中的表達 [10]。在促炎刺激下，這兩種 miRNA 下調，導致 CD40 表達上升，從而促進炎癥相關血管生成。進一步來看，miR-424 和 miR-503 又受 PPARγ 直接調控，因此形成了 PPARγ 依賴的 miR-424/503-CD40 軸 [10]。
在慢性淋巴細胞白血病中，miR-29 家族也參與 CD40 信號調節。miR-29a、miR-29b 和 miR-29c 的下調，可通過直接靶向 TRAF4，增強 CLL 細胞對 CD40 激活及其下游 NF-κB 信號的反應 [11]。同時，BCR 信號可通過 MYC 抑制 miR-29 表達，進而強化 CD40-NF-κB 信號，這一調控過程可被伊布替尼和 Idelalisib 等 BCR 抑制劑干預 [11]。
2.3 lncRNA 與 ceRNA 機制：擴展 CD40 調控網絡
長鏈非編碼 RNA 也參與 CD40 軸調控。例如，lncRNA MSTRG.22719.16 可通過 ceRNA 機制與 ocu-miR-326-5p 相互作用，進而調控 CD40 表達。在 PMMA 骨水泥誘導的局部血栓形成中，MSTRG.22719.16/ocu-miR-326-5p/CD40 軸的活化可減少血栓形成，提示其具有潛在干預價值 [12]。總體來看，CD40-miRNA 軸在細胞命運決定和病理狀態調節中具有重要意義 [13]，但其系統性機制仍有待進一步研究。
3. CD40LG 相關疾病
CD40LG 功能異常與多種疾病相關，包括原發性免疫缺陷、自身免疫與炎癥性疾病，以及腫瘤。不同疾病中，該分子的作用方向和強度受細胞來源與微環境影響明顯。
3.1 X-連鎖高 IgM 綜合征（XHIGM）
XHIGM 是 CD40LG 缺陷最典型的疾病類型。患者常出現反復感染，病原體既包括常見細菌，也包括卡氏肺孢子蟲、隱孢子蟲、馬爾尼菲籃狀菌、巨細胞病毒和腺病毒等機會性感染或病毒感染 [3,14,15]。呼吸道和膽道系統是常見受累部位，部分患者還可能以間質性肺炎或肺泡蛋白沉積癥為首發表現 [16, 17]。此外，患者還可伴隨自身免疫和炎癥性并發癥，增加預后風險 [18]。
CD40LG 基因突變類型與臨床表型密切相關。部分錯義突變可保留 CD40L 表達，但削弱其與 CD40 的結合能力，從而形成相對較輕或非典型表型 [4]；而截短突變通常提示更嚴重的功能缺陷 [17]。診斷上，XHIGM 并不能僅依賴免疫球蛋白譜，因為部分患者可呈現非典型血清學特征。結合基因檢測、流式細胞術及 CD40 結合功能分析，才能更準確地識別這類患者 [4, 15]。
3.2 自身免疫與炎癥性疾病
在類風濕關節炎中，CD40LG 被認為具有潛在生物標志物價值。研究顯示，RA 患者血清中 CD40LG 抗體水平升高，尤其在伴有間質性肺病或嚴重骨破壞者中更為明顯，提示其可能與疾病活動度和并發癥風險相關 [19]。在系統性紅斑狼瘡中，CD40LG-CD40 軸異常活化可促進 B 細胞活化和自身抗體生成，是重要的致病機制之一 [20]。針對該通路的阻斷策略已在動物模型中顯示出緩解狼瘡性腎炎和整體自身免疫癥狀的潛力 [20]。
在急性肝損傷中，IFNγ-CD40 軸與肝內微循環障礙密切相關。IFNγ 可上調內皮細胞 CD40 表達，促進其與 CD40LG 相互作用，誘導組織因子表達并加重凝血和肝損傷 [21]。在動脈粥樣硬化中，CD40LG 的作用則表現出細胞來源差異：T 細胞來源的 CD40L 更影響斑塊形成和穩定性，而血小板來源的 CD40L 對血栓形成更重要 [1]。此外，在 HBV 清除、局部血栓形成及過敏原耐受等場景中，CD40/CD40LG 軸也發揮重要調節作用 [6,8,12]。
3.3 腫瘤發生與進展
CD40LG 在腫瘤中的作用具有雙重性。以乳腺癌為例，其在腫瘤組織中的低表達與更晚期分期和更差預后相關，同時與多種免疫細胞浸潤顯著相關，提示其可能參與腫瘤免疫微環境塑造 [21]。在泛癌種分析中，CD40LG 還被視為 T 細胞啟動標志物，其表達與 MSI-H、高 TMB 和 PD-L1 高表達等免疫治療相關特征呈正相關 [22]。
在特定腫瘤中，CD40LG 還參與疾病進展機制。例如，在 T-ALL 中，BACH2 可通過抑制 CD28 和 CD40LG 表達影響腫瘤細胞存活和增殖 [23]；在 Waldenstr?m 巨球蛋白血癥中，CD40/CD40L 軸可支持 Treg 介導的免疫抑制微環境 [7]；在部分 T 細胞淋巴瘤及口腔鱗癌相關研究中，CD40LG 也被提示參與腫瘤維持或藥物響應 [24-26]。
4. CD40-CD40LG 軸的藥物研究進展
圍繞 CD40-CD40LG 軸的藥物開發主要分為兩類：一類是抑制該通路，用于自身免疫病、移植排斥等場景；另一類是激活該通路，以增強抗腫瘤免疫。目前，靶向CD40L的藥物研發進展迅速，多種藥物類型（包括融合蛋白、單克隆抗體、溶瘤病毒、小分子化藥及治療性疫苗等）已在自身免疫性疾病、器官移植排斥反應及多種惡性腫瘤等領域進入臨床研究階段，部分候選藥物已推進至臨床3期。下表匯總了代表性在研管線的相關信息：
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| Dazodalibep | CD40L | 融合蛋白 | 干燥綜合征 | 狼瘡性腎炎 | 局灶性節段性腎小球硬化癥 | Amgen, Inc. | The Ohio State University Wexner Medical Center | Horizon Therapeutics Ltd. (Ireland) | 臨床3期 |
| Dapirolizumab pegol | CD40L | 單克隆抗體 | 系統性紅斑狼瘡 | Biogen, Inc. | UCB Biopharma SRL | 優時比貿易（上海）有限公司 | UCB SA | 臨床3期 |
| Frexalimab | CD40L | 單克隆抗體 | 多發性硬化癥 | 繼發進展型多發性硬化 | 復發性多發性硬化 | 腎移植排斥反應等 | Sanofi | Sanofi-Aventis Recherche & Développement SA | ImmuNext, Inc. | 臨床3期 |
| Tegoprubart | CD40L | 單克隆抗體 | 免疫球蛋白a腎病 | 腎移植排斥反應 | 肌萎縮側索硬化 | 心臟移植排斥反應 | ALS Therapy Development Foundation, Inc. | Eledon Pharmaceuticals, Inc. | 臨床2期 |
| Delolimogene mupadenorepvec | 4-1BBL x CD40L | 溶瘤病毒 | 膽道癌 | 胰腺導管腺癌 | Uppsala University Hospital | Lokon Pharma AB | 臨床2期 |
| OPT-101 | CD40L | 小分子化藥 | 社區獲得性肺炎 | 膿毒癥 | OP LLC | 臨床2期 |
| TriMixDC | CD40L x CD70 x TLR4 | 治療性疫苗 | 樹突狀細胞疫苗 | 黑色素瘤 | - | 臨床2期 |
| TNX-1500 | CD40L | 單克隆抗體 | 免疫抑制 | 腎移植排斥反應 | 自身免疫性疾病 | 器官移植排斥 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Tonix Pharmaceuticals, Inc. | 臨床2期 |
| Bria-OTS | CD40L x CD80 x CD86 x CSF-3R x Type I IFN Receptor x IL-12R x IL-7Rα | 治療性疫苗 | 復發性乳腺癌 | 乳腺癌 | BriaCell Therapeutics Corp. | 臨床1/2期 |
| Adze1.C(Adze Biotechnology) | CD40L | 溶瘤病毒 | 黑色素瘤 | 轉移性黑色素瘤 | 膀胱癌 | 膠質母細胞瘤 | 肝癌 | 三陰性乳腺癌 | Adze Biotechnology, Inc. | Adze Biotechnology Australia Pty Ltd | 臨床1期 |
| RP-3 | 4-1BB x CD40L x CTLA4 | 溶瘤病毒 | 晚期惡性實體瘤 | Replimune, Inc. | 臨床1期 |
| MEM-288 | CD40L x IFNβ | 溶瘤病毒 | 晚期癌癥 | BRAF V600E陽性黑色素瘤 | 腦轉移瘤 | 皮膚鱗狀細胞癌等 | Memgen, Inc. | 臨床1期 |
| Tumor-infiltrating Lymphocytes(H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute) | CD40L | 腫瘤浸潤淋巴細胞 | 非肌層浸潤性膀胱腫瘤 | 膀胱尿路上皮癌 | 晚期非小細胞肺癌等 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | 臨床1期 |
| Lu-AG22515 | CD40L x albumin | 雙特異性抗體 | 格雷夫斯眼病 | 自身免疫性疾病 | H. Lundbeck A/S | Aprilbio Co. Ltd. | 臨床1期 |
| Valo D102 | CD40L x OX40L | 重組載體疫苗 | 治療性疫苗 | 溶瘤病毒 | 黑色素瘤 | 非小細胞肺癌 | 肉瘤 | 結直腸癌 | 皮膚黑色素瘤等 | Valo Therapeutics Oy | 臨床1期 |
| IBI-355 | CD40L | 單克隆抗體 | 原發性干燥綜合征 | 系統性紅斑狼瘡 | 信達生物制藥（蘇州）有限公司 | 臨床1期 |
（數據截止到2026年3月19日，來源于synapse）
5. CD40LG 相關研究工具
CD40LG 是適應性免疫調控中的關鍵分子，在 B 細胞活化、抗體類別轉換和免疫記憶形成中發揮核心作用。其功能異常與 XHIGM、自身免疫病、炎癥性疾病和腫瘤密切相關 [3,18,21]。同時，CD40LG 兼具疾病標志物和治療靶點的雙重潛力，在精準醫學中的價值正不斷受到重視。CUSABIO 提供 CD40LG 重組蛋白、抗體及 ELISA 試劑盒產品，助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。
● CD40LG 重組蛋白
Recombinant Human CD40 ligand (CD40LG), partial (Active); CSB-MP004937HU3
Recombinant Mouse CD40 ligand (Cd40lg), partial (Active); CSB-MP004937MO1
● CD40LG 抗體
CSB-PA06005A0Rb
CSB-PA004937GA01HU
● CD40LG ELISA 試劑盒
[1] M. Lacy, C. Bürger, Annelie Shami, M. Ahmadsei, H. Winkels, K. Nitz, C. van Tiel, T. Seijkens, Pascal J. H. Kusters, Ela Karshovka, K. Prange, Yuting Wu, S. Brouns, Sigrid Unterlugauer, Marijke J. E. Kuijpers, M. Reiche, S. Steffens, A. Edsfeldt, R. Megens, J. Heemskerk, I. Gon?alves, C. Weber, N. Gerdes, D. Atzler, E. Lutgens. (2021). Cell-specific and divergent roles of the CD40L-CD40 axis in atherosclerotic vascular disease.
[2] C. Aloui, Antoine Prigent, S. Tariket, C. Sut, Jocelyne Fagan, F. Cognasse, T. Chakroun, O. Garraud, S. Laradi. (2016). Levels of human platelet-derived soluble CD40 ligand depend on haplotypes of CD40LG-CD40-ITGA2.
[3] B. Neven, F. Ferrua. (2020). Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Combined Immunodeficiencies, on Behalf of IEWP-EBMT.
[4] T. Nishikawa, Dan Tomomasa, Atsushi Hijikata, Hiroshi Kasabata, Yasuhiro Okamoto, H. Ochs, H. Kanegane. (2025). Case Report: CD40LG Arg203Ile variant underlies atypical phenotype of X-linked hyper IgM syndrome.
[5] K. Antoniou, F. Ender, T. Vollbrandt, Y. Laumonnier, Franziska Rathmann, C. Pasare, Harinder Singh, J. K?hl. (2020). Allergen-Induced C5a/C5aR1 Axis Activation in Pulmonary CD11b+ cDCs Promotes Pulmonary Tolerance through Downregulation of CD40.
[6] A. Sacco, V. Desantis, J. Celay, V. Giustini, Fabio Rigali, Francesco D Savino, M. Cea, D. Soncini, A. Cagnetta, Antonio Giovanni Solimando, D. D'Aliberti, S. Spinelli, Daniele Ramazzotti, C. Almici, K. Todoerti, A. Neri, A. Anastasia, A. Tucci, M. Motta, M. Chiarini, Y. Kawano, Jose-Al Martinez-Climent, R. Piazza, A. Roccaro. (2023). Targeting the immune microenvironment in Waldenstr?m Macroglobulinemia via halting the CD40/CD40-ligand axis.
[7] Jiaxuan Chen, Haitao Chen, Haoming Mai, Shuang Lou, Mengqi Luo, Haisheng Xie, Bin Zhou, J. Hou, Deke Jiang. (2022). A functional variant of CD40 modulates clearance of hepatitis B virus in hepatocytes via regulation of the ANXA2/CD40/BST2 axis.
[8] Liping Sun, Dandan Wang, Yan Xu, Wenxiu Qi, Yanbo Wang. (2020). Evidence of TCM Theory in Treating the Same Disease with Different Methods: Treatment of Pneumonia with Ephedra sinica and Scutellariae Radix as an Example.
[9] . (2017). A PPARγ-dependent miR-424/503-CD40 axis regulates inflammation mediated angiogenesis.
[10] Sonali Sharma, G. Pavlasová, V. Seda, K. ?erná, E. Vojá?ková, D. Filip, L. Ondrisova, Veronika ?andová, L. Ko??álová, P. F. Zeni, M. Borsky, J. Oppelt, K. Li?ková, L. K?en, A. Janíková, ?. Pospí?ilová, S. Fernandes, M. Shehata, U. Jaeger, M. Doubek, M. Davids, Jennifer R. Brown, J. Mayer, T. Kipps, M. Mraz. (2020). miR-29 Modulates CD40 Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia by Targeting TRAF4: an Axis Affected by BCR inhibitors.
[11] Linchao Sang, Luobin Ding, Kangning Hao, Ce Zhang, Xiaoyu Shen, Hui Sun, Dehao Fu, Xiangbei Qi. (2023). LncRNA MSTRG.22719.16 mediates the reduction of enoxaparin sodium high-viscosity bone cement-induced thrombosis by targeting the ocu-miR-326-5p/CD40 axis.
[12] S. Salunkhe, Tushar Vaidya. (2020). CD40-miRNA axis controls prospective cell fate determinants during B cell differentiation.
[13] H. Fan, Li Huang, Diyuan Yang, Changhao Zhang, Q. Zeng, G. Yin, G. Lu, Kunling Shen. (2022). Respiratory infections in X-linked hyper-IgM syndrome with CD40LG mutation: a case series of seven children in China.
[14] A. Khojah, L. Gunderman, Mohammad Binhussein, A. Bukhari, Imad Khojah. (2023). A Case Report of Hyper-IgM Syndrome Patient with Normal Serum IgA Level.
[15] Tianliu Wang, Li-Fang Wu, Junguo Chen, Wen Zhu, Hua Wang, Xiao-Lin Liu, Yi-qun Teng. (2019). X-linked hyper-IgM syndrome complicated with interstitial pneumonia and liver injury: a new mutation locus in the CD40LG gene.
[16] Hong-bo Xu, Maolin Tian, Yong-hua Bai, X. Ran, Lei Li, Yan Chen. (2023). CD40LG-associated X-linked Hyper-IgM Syndrome (XHIGM) with pulmonary alveolar proteinosis: a case report.
[17] W. Rae, D. Ward, C. Mattocks, Yifang Gao, R. Pengelly, Sanjay Patel, S. Ennis, S. Faust, Anthony P. Williams. (2017). Autoimmunity/inflammation in a monogenic primary immunodeficiency cohort.
[18] Chuanhui Yao, Hui Xu, Xun Gong, Xieli Ma, Yuchen Yang, Dan Dou, Qiu-wei Peng, Juan Jiao, Xiaopo Tang, Quan Jiang, Congmin Xia. (2025). CD40LG as a Biomarker in Rheumatoid Arthritis: Links to Bone Destruction and Interstitial Lung Disease ‐ A Bioinformatic Analysis With Clinical Validation.
[19] Tian-Liang Fang, Baoqi Li, Meng Li, Yu-long Zhang, Zhang Jing, Yuan Li, Tianyuan Xue, Zhirang Zhang, Wen-li Fang, Zhongda Lin, Fanqiang Meng, Liyan Li, Yang Yang, Xingding Zhang, Xin Liang, Shu-Na Chen, Jun Chen, Xudong Zhang. (2023). Engineered Cell Membrane Vesicles Expressing CD40 Alleviate System Lupus Nephritis by Intervening B Cell Activation.
[20] M. Kurokawa, T. Goya, M. Kohjima, Masatake Tanaka, Sadahiro Iwabuchi, Shigeyuki Shichino, S. Ueha, Tomonobu Hioki, Tomomi Aoyagi, Masaki Kato, Kouji Matsushima, Yoshihiro Ogawa. (2024). Microcirculatory disturbance in acute liver injury is triggered by IFNγ-CD40 axis.
[21] Manqiu Yuan, Jianying Pei, Ruihao Li, Lirong Tian, Xin-bin He, Yanping Li. (2021). CD40LG as a Prognostic Molecular Marker Regulates Tumor Microenvironment Through Immune Process in Breast Cancer.
[22] H. Miyashita, R. Kurzrock, N. Bevins, Kartheeswaran Thangathurai, Suzanna Lee, S. Pabla, M. Nesline, S. Glenn, J. Conroy, P. DePietro, E. Rubin, J. Sicklick, S. Kato. (2023). T-cell priming transcriptomic markers: implications of immunome heterogeneity for precision immunotherapy.
[23] Min Feng, Bailing Zhang, Guilan Li, Yan Yang, Jiangyuan Liu, Ziting Zhang, Bing Zhou, Han Zhang. (2024). BACH2-mediated CD28 and CD40LG axes contribute to pathogenesis and progression of T-cell lymphoblastic leukemia.
[24] M. Fujisawa, Tran Bich Nguyen, Yoshiaki Abe, Y. Suehara, K. Fukumoto, S. Suma, K. Makishima, C. Kaneko, Yen Thi Minh Nguyen, K. Usuki, K. Narita, K. Matsue, N. Nakamura, S. Ishikawa, F. Miura, Takashi Ito, A. Suzuki, Yutaka Suzuki, S. Mizuno, Satoru Takahashi, S. Chiba, M. Sakata-Yanagimoto. (2022). Clonal germinal center B cells function as a niche for T-cell lymphoma.
[25] Sofia Papadakos, Hawraa Issa, Abdulaziz Alamri, Abdullah Alamri, A. Semlali. (2024). Rapamycin as a Potential Alternative Drug for Squamous Cell Gingiva Carcinoma (Ca9-22): A Focus on Cell Cycle, Apoptosis and Autophagy Genetic Profile.
[26] E. Fukutani, P. I. Ramos, J. I. Kasprzykowski, L. G. Azevedo, M. Rodrigues, J. Lima, Helton Fábio Santos de Araújo Junior, K. Fukutani, A. T. D. de Queiroz. (2019). Meta-Analysis of HTLV-1-Infected Patients Identifies CD40LG and GBP2 as Markers of ATLL and HAM/TSP Clinical Status: Two Genes Beat as One.
