不止于抗原提呈：CD74如何成為腫瘤與自身免疫病的關鍵調控者？
日期：2026-03-27 15:42:35
CD74是MHC II類分子的經典伴侶蛋白，在抗原提呈中發揮核心作用。近年研究發現，CD74也是巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）的重要受體，參與炎癥、免疫調控、細胞增殖及腫瘤進展等多種非經典過程。本文系統綜述了CD74的分子特征、經典與非經典功能、關鍵信號通路及其在惡性腫瘤、自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的作用。研究表明，CD74不僅參與腫瘤發生、免疫抑制和耐藥形成，還與多種疾病的診斷和預后評估相關。靶向CD74的策略，特別是抗體偶聯藥物和MIF-CD74軸抑制劑，展現出良好的轉化前景。盡管該領域仍面臨機制復雜性、異構體功能差異及臨床分層不足等挑戰，但隨著單細胞測序、多組學分析和精準治療技術的發展，CD74有望成為炎癥、自身免疫病和腫瘤治療的重要靶點。
1. 引言
CD74，又稱不變鏈（Invariant Chain, Ii），是 MHC II 類分子的關鍵伴侶蛋白，在抗原提呈過程中具有基礎性作用。它通過與 MHC II 類分子結合，阻止內源性肽段過早結合，并引導復合體進入抗原提呈相關胞內區室，最終促進外源性抗原肽裝載和 CD4+ T 細胞應答啟動。傳統上，CD74 被認為是維持 MHC II 類分子成熟、運輸和抗原提呈所必需的分子。
隨著研究深入，CD74 的功能已不再局限于抗原提呈。研究表明，CD74 還是 MIF 的高親和力受體，可介導細胞增殖、遷移、存活及炎癥因子釋放等反應，從而參與先天免疫、獲得性免疫、炎癥反應、自身免疫性疾病及腫瘤微環境調控 [2]。這種雙重身份使 CD74 成為連接抗原提呈通路與炎癥/增殖信號通路的重要樞紐，也使其成為基礎研究和臨床轉化中的高關注靶點。
因此，系統梳理 CD74 的分子特征、作用機制、疾病關聯及藥物研發進展，有助于更全面地理解其生物學意義，并為后續精準干預策略提供理論基礎。
2. CD74 的分子特征與經典功能
2.1 結構特征與表達模式
CD74 是一種 II 型跨膜糖蛋白，包含短胞質區、跨膜區和較大的胞外區 [1]。其胞外區包含 CLIP（Class II-associated invariant chain peptide）相關片段，在 MHC II 抗原提呈中具有關鍵作用，同時也是 MIF 的重要結合位點 [2]。CD74 存在多種異構體，例如 p35 異構體，不同異構體在細胞定位和功能上可能存在差異 [3]。
在正常生理狀態下，CD74 主要表達于多種免疫細胞，包括 B 細胞區室和胸腺髓質細胞 [1, 4]。在人 CD4+ T 細胞中，靜息狀態下 CD74 主要位于胞內，而激活后其表達上調，并可在細胞表面檢測到 [2]。這一特征提示，CD74 不僅參與經典抗原提呈，也可能與活化 T 細胞遷移和炎癥應答有關 [2]。
除正常免疫細胞外，CD74 在多種腫瘤中也呈高表達。例如，在多發性骨髓瘤中，CD74 mRNA 可在幾乎全部新診斷患者的 CD138+ 漿細胞中檢測到 [5]；在多種淋巴瘤中，CD74 也具有較高表達頻率，包括霍奇金淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤、結外 NK/T 細胞淋巴瘤和成熟 T 細胞淋巴瘤等 [4]。這種廣泛表達使其成為潛在的治療靶點 [5, 6]。
2.2 作為 MHC II 伴侶分子的經典功能
CD74 在 MHC II 類分子的生物合成和抗原提呈通路中具有核心伴侶作用。其主要功能包括穩定新合成的 MHC II 類分子、阻止內質網內內源性肽段過早占據肽結合槽、引導 MHC II-CD74 復合體進入內涵體/溶酶體區室，并在后續蛋白酶切割及 HLA-DM 或 H2-M 介導下促進 CLIP 解離和外源性抗原肽裝載。
這一過程對于外源性抗原提呈至關重要，直接關系到輔助性 T 細胞能否識別抗原并啟動適應性免疫應答。研究表明，人源化不變鏈表達可增強 MHC II 類分子在胸腺上皮細胞中的表達，提高脾臟成熟 B 細胞數量，并提升抗原提呈效率 [1]。此外，CD74 與 MHC II 類基因表達一樣，均受 CIITA 嚴格調控；例如 IL-27 可通過 STAT1/IRF1/CIITA 軸誘導腸上皮細胞中 MHC II 和 CD74 的表達，進一步說明 CD74 是抗原提呈網絡中的關鍵組成部分。
3. CD74 的非經典功能與信號通路
3.1 作為 MIF 受體的結構與結合特性
除經典伴侶作用外，CD74 還是 MIF 的高親和力受體，在炎癥、免疫調控和腫瘤進展中具有重要意義 [2]。MIF 及其超家族成員通過與 CD74 結合，觸發多種細胞反應。在急性肺損傷中，CD74 表達于肺巨噬細胞表面，其可溶形式 sCD74 的升高還與肺損傷嚴重程度及預后相關 [7]。這些發現說明，MIF-CD74 軸不僅是炎癥反應的重要調節通路，也可能作為疾病標志物和干預靶點。
3.2 MIF-CD74 軸及下游信號級聯
MIF-CD74 軸激活后可啟動多條經典信號網絡，包括 ERK、PI3K/AKT、mTOR、JAK/STAT 和 NF-κB。研究顯示，在肺腺癌中，腫瘤細胞與巨噬細胞間的 MIF-CD74 相互作用增強，且 MIF 表達與患者總生存期相關 [8]。在 RUNX1 相關家族性血小板疾病中，CD74 和 MIF 同時升高，形成炎癥和促生存信號的正反饋循環 [9]。在 ADPKD 中，CD74 還可促進 MIF 表達，進一步加重囊腫生長和腎纖維化 [10]。
在功能層面，MIF-CD74 軸能夠整合炎癥、存活和組織重塑信號。EAE 模型研究表明，阻斷 MIF-CD74 相互作用可抑制 ERK 活化，減輕炎癥并促進髓鞘修復 [11]。在 FPD 中，MIF-CD74 信號上調 PI3K/mTOR 和 JAK 通路，推動異常造血和炎癥放大 [9]。在腸纖維化中，該軸還可通過促進 STAT3 磷酸化和 IL-22 表達而激活成纖維細胞 [12]。這些結果表明，CD74 不僅是 MIF 的受體，也是多條炎癥和增殖信號通路的整合節點。
3.3 MIF 非依賴性功能
CD74 的致病作用并不完全依賴 MIF。研究顯示，在 ADPKD 中，CD74 可作為轉錄調節因子，直接結合膠原 I、纖連蛋白和 α-SMA 等纖維化標志物啟動子，促進其表達 [10]。此外，CD74 還能調控 MIF 自身轉錄，形成進一步放大的正反饋環路 [10]。這提示 CD74 還可能通過胞內調控機制直接參與組織重塑和纖維化進程。
3.4 與其他信號通路的交叉調控
CD74 還廣泛參與與其他信號通路的交叉調控。例如，在 ADPKD 中，MIF-CD74 軸可與 TGF-β/Smad3 通路聯動，促進腎間質纖維化 [10]；在活化 CD4+ T 細胞中，CD74 可與 CXCR4 形成異源復合物，參與 MIF 誘導的 T 細胞遷移 [2]。此外，CD74-NRG1 融合蛋白能夠結合 ERBB3 并驅動 ERBB2:ERBB3 異二聚化，從而促進腫瘤發生 [13]。這些現象表明，CD74 不是孤立發揮作用，而是在復雜信號網絡中與多條關鍵通路相互耦合，進而決定不同疾病背景下的生物學效應。
4. CD74 在疾病中的作用
4.1 惡性腫瘤中的作用
CD74 在惡性腫瘤中具有多重作用，包括促進腫瘤細胞生存、參與腫瘤微環境塑造、驅動融合基因相關腫瘤發生，以及介導治療耐藥。其在血液系統腫瘤中表達尤為廣泛，霍奇金淋巴瘤、B 細胞淋巴瘤、結外 NK/T 細胞淋巴瘤、成熟 T 細胞淋巴瘤和漿細胞骨髓瘤中均可見較高表達 [4]。在多發性骨髓瘤中，CD74 幾乎普遍表達，為靶向治療提供了明確依據 [5, 15]。
在實體瘤中，CD74 同樣具有重要意義。例如，在胰腺導管腺癌中，CD74 敲低可抑制腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，并減少 S100A8/S100A9 分泌，從而影響促炎性腫瘤微環境 [14]。在肺癌和胰腺癌中，CD74-NRG1 融合是重要致癌事件，能夠激活 ERBB2:ERBB3 信號并驅動腫瘤進展 [13]。此外，在 ROS1 或 ALK 融合陽性腫瘤中，CD74 上調還與 TKI 耐藥相關，提示其參與藥物耐受細胞維持和腫瘤適應性演化。
在腫瘤微環境層面，MIF-CD74 軸被認為是重要的免疫抑制機制。在宮頸癌中，CD74 上調限制腫瘤相關巨噬細胞吞噬功能并促進 M2 極化 [16]；在 LUAD 中，MIF-CD74 相關免疫抑制特征與較差生存顯著相關 [8]。但另一方面，高 CD74 表達又與部分實體瘤中更"炎性"的免疫微環境及對 PD-1/CTLA-4 雙抗治療的較好反應相關 [17]。這提示 CD74 在腫瘤免疫中的作用具有明顯的背景依賴性。
4.2 自身免疫性與炎癥性疾病中的作用
CD74 在多種自身免疫和炎癥性疾病中同樣扮演重要角色。在 ALI/ARDS 中，sCD74 水平升高與肺通透性增加、炎癥加重和不良預后相關 [7]。在多發性硬化癥模型 EAE 中，阻斷 MIF-CD74 軸可減輕炎癥、促進髓鞘修復并改善神經功能 [11, 18, 19]。在實驗性自身免疫性葡萄膜炎中，Cd74high Ccl5high 小膠質細胞被鑒定為促炎亞群，阻斷 Cd74 或 Ccl5 可減輕疾病表型 [20]。
此外，在強直性脊柱炎中，抗 CD74/CLIP 自身抗體和 B 細胞相關活化通路上調提示 CD74 參與 B 細胞異常免疫反應 [21]。在炎癥性腸病相關纖維化中，MIF-CD74 信號通過上調 ILC3 的 IL-22 表達并增強 STAT3 活化，促進腸纖維化進展 [12]。這些結果說明，CD74 在炎癥放大、免疫細胞功能失調和組織損傷中具有廣泛作用。
5. CD74 靶向藥物研究進展
目前，靶向CD74的藥物研發呈現多元化趨勢，涵蓋單克隆抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）、反義寡核苷酸（ASO）及基因治療等多種類型，適應癥涉及自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥）、血液腫瘤、惡病質及阿爾茨海默癥等。研發階段方面，多數項目處于臨床前研究，少數已進入臨床1期和2期。部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 米拉珠單抗 | CD74 | 單克隆抗體 | 系統性紅斑狼瘡 | Immunomedics, Inc. | 臨床2期 |
| Bezetabart debotansine | CD74 x Tubulin | ADC | 血液腫瘤 | Sutro Biopharma, Inc. | 燁輝醫藥科技（上海）有限公司 | 臨床1期 |
| Bud-ADC | CD74 | ADC | 系統性紅斑狼瘡 | 中國科學院 | 臨床前 |
| THOR-213 | CD74 x MIF | ASO | 惡病質 | Thor Therapeutics Inc. | 臨床前 |
| S-227928 | CD74 x Mcl-1 | ADC | 急性髓性白血病 | 其他血液系統惡性腫瘤 | Institut de Recherches Servier SAS | Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc. | SARL Technologie Servier | 臨床前 |
| SY2026 | CD74 | 抗體 | 腫瘤 | 上海祥耀生物科技有限責任公司 | 臨床前 |
| AAV-CD74 gene therapy (University of Nebraska Medical Center) | CD74 | 腺相關病毒基因治療 | 阿爾茨海默癥 | uniQure NV | UNeMed Corp. | 臨床前 |
| DRalpha1-hMOG-35-55 (Virogenomics Biodevelopment) | CD74 x HLA class II抗原 x MIF | 重組蛋白 | 多發性硬化癥 | Virogenomics, Inc. | 臨床前 |
（數據截止到2026年3月19日，來源于synapse）
6. CD74 研究工具
CD74 是連接經典抗原提呈功能與非經典炎癥/增殖信號的重要分子。作為 MHC II 類分子的伴侶蛋白，它在適應性免疫中發揮基礎作用；作為 MIF 受體及信號調節節點，它又廣泛參與炎癥、自身免疫、纖維化和腫瘤進展。當前證據表明，CD74 不僅是多類疾病的重要生物標志物，也具備較高的靶向治療潛力。CUSABIO 提供 CD74 重組蛋白、抗體及 ELISA 試劑盒產品，助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。
● CD74 重組蛋白
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● CD74 抗體
● CD74 ELISA 試劑盒
[1] L. Romero-Castillo, Taotao Li, Nhu-Nguyen Do, O. Sareila, Bingze Xu, Viktoria Hennings, Zhongwei Xu, Carolin Svensson, Ana Oliveira-Coelho, Zeynep Sener, V. Urbonaviciute, O. Ekwall, Harald Burkhardt, Rikard Holmdahl. (2024). Human MHC Class II and Invariant Chain Knock‐in Mice Mimic Rheumatoid Arthritis with Allele Restriction in Immune Response and Arthritis Association.
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