CCN2:從纖維化到腫瘤,調控組織重塑的"基質開關",疾病治療新靶點潛力幾何?
日期:2026-03-19 15:43:47
CCN2(又稱結締組織生長因子CTGF)是一種重要的多功能基質細胞蛋白,在組織發育、穩態維持、纖維化、腫瘤及多種病理重塑過程中發揮關鍵作用?,F有研究表明,CCN2并不是傳統意義上的單純"生長因子",而是通過與細胞外基質、受體及多類配體相互作用,調控細胞增殖、分化、遷移、黏附及組織重塑的重要信號節點 [1,2]。其活性具有明顯的結構依賴性和微環境依賴性:全長CCN2可能以非活性前體形式存在,而蛋白水解產生的C端片段及其同源二聚體則是更重要的活性形式 [5]。CCN2與TGF-β/Smad、FAK、EGFR、MAPK/ERK、PI3K/AKT、Hippo/YAP等多條信號通路密切相關,并在纖維化、腫瘤、血管疾病、代謝異常、炎癥及發育異常中表現出復雜作用 [3-5]??傮w來看,CCN2既是疾病機制研究中的重要分子,也是具有潛力的轉化研究靶點,但其不同活性形式、組織環境依賴性及家族成員間平衡關系,仍需要進一步研究。
1. CCN2(CTGF)的研究背景與生物學功能
CCN蛋白家族是一類分泌到細胞外基質微環境中的多功能基質細胞蛋白,主要通過調節細胞間以及細胞與細胞外基質(ECM)的相互作用,參與器官發育、組織穩態維持和多種疾病進程 [1]。在這一家族中,CCN2也被稱為CTGF,是目前研究最深入的成員之一。
雖然"connective tissue growth factor"這一名稱容易讓人將CCN2理解為傳統生長因子,但越來越多研究提示,CCN2更適合被定義為一種多功能基質細胞蛋白。它的作用并不局限于促進生長,而是廣泛參與細胞增殖、分化、遷移、黏附、ECM合成及組織重塑等多個過程 [2-4]。同時,CCN家族成員之間還存在復雜的相互調控關系。例如,CCN2與CCN3在某些組織中可呈現"陰陽式"平衡,提示其相對表達狀態可能影響組織穩態和疾病進展 [1]。
從疾病研究角度看,CCN2最受關注的領域主要包括纖維化和腫瘤。已有研究顯示,CCN2在多種纖維化疾病和惡性腫瘤中常出現異常表達,并與組織重塑增強、間質反應活躍或疾病進展有關 [2,5]。例如,在胰腺導管腺癌中,CCN2可促進間質細胞浸潤并增強腫瘤與間質之間的相互作用,其高表達通常與較差預后相關 [2]。因此,CCN2既是基礎研究中的重要節點,也逐漸成為疾病機制和潛在干預方向中的熱點分子。
2. CCN2的結構特點與基本生物學功能
CCN2屬于富含半胱氨酸的分泌蛋白,其分子結構具有明顯的模塊化特征。它由四個保守結構域組成,分別為IGFBP結構域、VWC結構域、TSP1重復序列結構域和CT結構域。這種結構使CCN2能夠與多種分子發生相互作用,也為其廣泛而復雜的生物學功能提供了基礎。
現有研究提示,CCN2的活性并不能簡單等同于全長蛋白本身。全長CCN2可能并非完全活化狀態,而更像一個帶有一定自抑制特征的前體分子;在經過蛋白水解切割后,其部分活性才被真正釋放出來 [5]。其中,由域III和域IV組成的C端片段被認為承載了CCN2的重要生物學活性 [5]。進一步研究還發現,這些C端片段能夠形成同源二聚體,而二聚體在激活細胞內磷酸激酶級聯反應方面明顯強于單體,并更有效地促進成纖維細胞遷移、黏著斑組裝、破骨細胞分化及乳腺癌細胞球形成 [5]。這說明CCN2不是一個簡單的"單態蛋白",而是一個受到加工狀態、構象變化和結構域組合共同調控的復雜信號分子。
在某些疾病背景下,CCN2不同模塊還可能具有相對獨立的功能。例如,由Ccn2外顯子5編碼的模塊4在腎臟纖維化中具有特異性作用,相關研究顯示,敲除該模塊后,多種腎臟纖維化模型中的間質纖維化程度均明顯減輕 [6]。這一結果說明,對CCN2的理解不能停留在整體表達水平上,還需要進一步關注其具體結構域和活性片段。
在生理條件下,CCN2參與發育、組織修復、傷口愈合、血管生成和細胞黏附等過程 [2]。它通過與ECM、受體以及其他分子伙伴相互作用,調節細胞行為,因此其功能具有明顯的組織依賴性和微環境依賴性。也正因為如此,CCN2在不同器官、不同疾病階段中,可能表現出不同程度甚至不同方向的生物學效應。
3. CCN2的作用機制:如何調控細胞與組織微環境?
CCN2在細胞和組織中的作用機制,核心在于它能夠同時影響細胞行為和基質環境。作為重要的基質細胞蛋白,CCN2不僅參與細胞增殖、遷移和分化,還會直接影響ECM的合成、沉積和重塑。因此,它往往出現在組織修復、纖維化、腫瘤間質反應和慢性病理重構等過程中。
在纖維化相關機制中,CCN2最突出的作用是促進成纖維細胞活化、肌成纖維細胞形成以及ECM積累。研究顯示,TGF-β可誘導真皮和牙齦成纖維細胞中CCN1和CCN2表達升高,并推動纖維化表型形成。同時,ROS和NADPH氧化酶也參與這一過程;抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)及NOX抑制劑可抑制TGF-β1誘導的CCN2和α-SMA表達,說明CCN2位于TGF-β與氧化應激交匯的重要節點 [7]。換句話說,CCN2不只是纖維化過程的伴隨分子,更是促進纖維化信號持續放大的關鍵介質。
除內源性信號外,環境因素也會影響CCN2相關反應。例如,維生素C在TGF-β1刺激下可增強COL1A1、ACTA2和COL4A1表達,并促進α-SMA應力纖維形成,從而進一步放大促纖維化效應 [8]。這說明CCN2相關機制并不是一條孤立通路,而是受到代謝狀態、氧化還原環境和細胞外刺激共同調控的結果。
此外,CCN2還直接參與細胞外基質重塑和細胞黏附調節。其活性片段可增強黏著斑復合體組裝,影響細胞與ECM之間的連接穩定性,進一步調節細胞遷移、形態維持和組織重構 [5]。因此,CCN2既是連接細胞內信號與外部基質環境的橋梁,也是推動組織從"正常修復"轉向"異常重塑"的重要分子。
4. CCN2調控的關鍵信號通路
CCN2之所以在纖維化、腫瘤和其他疾病中都具有重要作用,一個關鍵原因在于它并不是單一通路中的局部分子,而是深度嵌入多條重要信號網絡,并在這些網絡之間起到連接、放大和整合作用。
4.1 TGF-β/Smad通路
TGF-β/Smad通路是目前與CCN2關系最明確、研究最充分的通路之一。大量研究表明,TGF-β可以顯著誘導CCN2表達,而CCN2又會進一步增強成纖維細胞活化、ECM沉積和肌成纖維細胞形成,構成促纖維化正反饋環路。也就是說,CCN2不是單純的下游響應分子,而是會將上游刺激進一步放大,使組織重塑和纖維化反應更加持續和明顯 [9]。
在多種纖維化疾病中,這一信號軸都具有代表性意義。無論是在皮膚、腎臟、肺還是其他組織,TGF-β/Smad-CCN2網絡通常都被視為促纖維化的核心組成部分。因此,從機制研究到靶點分析,這條通路一直是理解CCN2功能的重點。
4.2 Hippo/YAP通路
Hippo/YAP通路主要與機械刺激、組織張力、細胞密度和器官大小調控相關。CCN2與這一通路的聯系,說明它不僅響應化學信號,也能夠響應力學信號。研究提示,在機械轉導增強或組織張力改變的背景下,YAP活化可促進CCN2表達;而CCN2升高后,又可進一步影響細胞黏附、遷移和纖維化反應 [10]。
這一點對于慢性損傷、瘢痕形成和腫瘤間質重塑尤其重要。因為這些病理過程通常不僅伴隨細胞因子變化,也伴隨組織硬度增加、ECM重構和機械環境改變。CCN2在這里更像一個"力學信號轉換器",將組織微環境中的張力變化轉化為具體的生物學反應。
4.3 FAK通路
FAK信號通路與細胞黏附、遷移和骨架重組密切相關。作為黏著斑信號中的關鍵分子,FAK能夠感知細胞與ECM之間的連接變化,并調控細胞的力學適應和運動行為。研究提示,CCN2可促進黏著斑復合體組裝并增強相關激酶級聯反應,從而影響細胞骨架組織、遷移能力和黏附穩定性 [6]。
尤其值得注意的是,CCN2的C端活性片段及其二聚體形式在促進成纖維細胞遷移和黏附結構組裝方面更為明顯 [5]。這一機制不僅有助于解釋CCN2在創傷修復和纖維化中的作用,也能解釋其在腫瘤浸潤和組織重構中的功能。
4.4 EGFR、MAPK/ERK和PI3K/AKT通路
在腫瘤相關研究中,CCN2與EGFR、MAPK/ERK及PI3K/AKT等通路的互作同樣十分重要。EGFR是經典的促增殖和促存活信號軸,而CCN2與EGFR信號的交叉,為其參與腫瘤生長和侵襲提供了機制基礎。通過與這些通路互作,CCN2可以增強腫瘤細胞的增殖能力、存活能力以及對周圍基質環境的適應能力 [11]。
與此同時,MAPK/ERK和PI3K/AKT也是多種生理和病理過程中廣泛存在的核心通路。CCN2通過影響這些下游網絡,可進一步支持細胞遷移、分化、增殖及損傷應答。在纖維化背景下,這些通路有助于維持成纖維細胞持續活化;在腫瘤背景下,則有助于提升腫瘤細胞的生存和擴展能力。
4.5 CCN2信號調控的整體特點
整體來看,CCN2的信號調控具有三個特點。第一,它能夠整合多類上游刺激,包括生長因子、氧化應激和機械刺激。第二,它能夠放大多類下游效應,包括遷移、黏附、增殖和基質重塑。第三,它處于多個通路交匯點,具有明顯的網絡調控屬性。因此,CCN2的作用并不是線性的單向調節,而更像一個多層級、多方向的信號整合樞紐。
5. CCN2相關疾病研究進展
CCN2與多類疾病密切相關,尤其在纖維化疾病和腫瘤中作用最為突出。同時,它還參與血管疾病、骨骼相關病變、代謝異常、炎癥性疾病、生殖系統疾病、發育異常以及藥物相關損傷等多個方向??傮w而言,CCN2不是某一種疾病特有的分子,而是多種組織重塑過程中的共同節點。
5.1 CCN2與纖維化疾病
纖維化是CCN2研究中最核心的方向之一?,F有研究表明,CCN2與系統性硬化癥、肺纖維化、腎臟纖維化、皮膚纖維化、脊膜外纖維化、腸道纖維化和心臟纖維化等多種疾病密切相關。在這些疾病中,CCN2通常參與成纖維細胞活化、肌成纖維細胞形成、ECM沉積增加以及組織僵硬化過程,因此被廣泛視為促纖維化網絡中的關鍵分子 [12]。
其重要性不僅體現在表達升高,更體現在它對病理過程的實質性推動作用。CCN2能夠與TGF-β、氧化應激和機械刺激共同作用,使局部修復反應不斷延長和放大,最終由正常修復轉向病理性瘢痕化。特別是在腎臟纖維化中,Ccn2外顯子5編碼的模塊4被證明具有特異性致病作用;敲除該模塊后,多種腎臟纖維化模型中的間質纖維化程度明顯減輕 [6]。這一結果說明,CCN2不僅是纖維化的標志性分子,也可能是具有明確致病意義的結構功能單元。
5.2 CCN2與腫瘤
與纖維化相比,CCN2在腫瘤中的作用更復雜,也更依賴具體情境。研究表明,CCN2在膀胱癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和部分淋巴瘤中可促進腫瘤進展 [2,5,13]。它的促腫瘤作用并不只是直接作用于腫瘤細胞本身,還常常通過增強腫瘤細胞與基質之間的相互作用、促進遷移侵襲以及塑造支持性微環境來實現。
例如,在胰腺導管腺癌中,CCN2可促進間質細胞浸潤并強化腫瘤—間質互作,與不良預后密切相關[2]。這說明CCN2在某些腫瘤中更像一個"腫瘤微環境放大器",通過調節間質反應和ECM狀態,為腫瘤進展創造更有利的環境。
不過,CCN2并不能被簡單歸類為"促癌分子"。在某些腫瘤類型或特定背景下,它也可能表現出抑制轉移或限制病變擴展的作用。例如,在肺癌的某些情境中,CCN2被觀察到可能具有抑制轉移的效應 [14]。這提示CCN2在腫瘤中的作用高度依賴腫瘤類型、細胞來源、疾病階段和微環境狀態。因此,在腫瘤研究中,CCN2更適合被理解為一個情境依賴的腫瘤微環境調節因子。
5.3 CCN2與血管、骨骼及其他疾病
除纖維化和腫瘤外,CCN2還與血管系統和骨骼系統相關疾病有關。在血管系統中,CCN2參與平滑肌細胞表型維持和血管壁穩態調節,其異??捎绊懼鲃用}病變等疾病進展 [15]。在骨和結締組織研究中,CCN2與細胞分化、組織重建和修復過程密切相關。由于它能夠調節細胞黏附、基質重塑和機械信號整合,因此在這些組織中的作用也具有重要意義 [16]。
此外,CCN2在代謝性疾病、炎癥性疾病、生殖系統疾病、發育異常以及藥物相關心臟毒性中也均有研究報道 [17]。這些結果進一步說明,CCN2不是局限于某一器官或某一病種的局部分子,而是一個跨器官、跨病種參與組織重塑和病理適應的重要分子。
6. CCN2靶向藥物研究進展
當前,CCN2靶向藥物的研發已形成從臨床前到臨床3期的完整格局,藥物類型涵蓋單抗、siRNA及雙抗等,主要聚焦纖維化疾病與腫瘤治療,多機構參與下其臨床轉化前景正受到廣泛關注。
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 潘瑞魯單抗 | CTGF | 單克隆抗體 | 局部晚期胰腺腺癌 | 不能切除性胰腺癌 | Kyntra Bio, Inc. | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG | 臨床3期 |
| SHR-1906 | CTGF | 單克隆抗體 | 特發性肺纖維化 | 廣東恒瑞醫藥有限公司 | 臨床2期 |
| LEM-S401 | CTGF | siRNA | 皮膚增生性瘢痕 | Lemonex Co., Ltd. | 臨床1期 |
| OLX-701 | CTGF | siRNA | 肝硬化 | OliX Pharmaceuticals, Inc. | 臨床前 |
| IB-DMD(INNOBIOSCIENCE) | CTGF x NF-κB | 干細胞療法 | 杜氏肌營養不良癥 | INNOBIOSCIENCE LLC | 臨床前 |
| GenSciP111 | CTGF | siRNA | 特發性肺纖維化 | 長春金賽藥業有限責任公司 | 臨床前 |
| OLX-201A | CTGF | siRNA | 特發性肺纖維化 | OliX Pharmaceuticals, Inc. | 臨床前 |
| OLX-201 | CTGF | siRNA | 特發性肺纖維化 | Korea Institute of Toxicology | 臨床前 |
| Y126S | CTGF x PD-1 | 雙特異性抗體 | 胰腺導管腺癌 | 華中科技大學 | 臨床前 |
| BLR-200 | CCN1 x CTGF | 合成多肽 | 原發性硬化性膽管炎 | 新型冠狀病毒感染 | 間質性肺疾病等 | BLR Bio LLC | 臨床前 |
| RXI-109 | CTGF | siRNA | 轉移性乳腺癌 | Phio Pharmaceuticals Corp. | 臨床前 |
| PMB-211 | CTGF | 單克隆抗體 | 纖維化 | Protheragen, Inc. | 臨床前 |
(數據截止到2026年3月13日,來源于synapse)
7. CCN2研究工具:重組蛋白、抗體與ELISA試劑盒
總體來看,CCN2是一個兼具結構復雜性、功能多樣性和轉化潛力的重要基質細胞蛋白,與多類纖維化、腫瘤、血管疾病、代謝異常和發育異常密切相關,既是疾病機制研究中的重要節點,也具有潛在的生物標志物和干預靶點價值。華美生物提供CCN2重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品,助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。
[1] Alexander Peidl, B. Perbal, A. Leask.(2019). Yin/Yang expression of CCN family members: Transforming growth factor beta 1, via ALK5/FAK/MEK, induces CCN1 and CCN2, yet suppresses CCN3, expression in human dermal fibroblasts.
[2] I. Ubink, Elisha R. Verhaar, O. Kranenburg, R. Goldschmeding.(2016). A potential role for CCN2/CTGF in aggressive colorectal cancer.
[3] Priya Ghosh, Ankita Dey, S. Nandi, Ranabir Majumder, Subhayan Das, Mahitosh Mandal.(2025). CTGF (CCN2): a multifaceted mediator in breast cancer progression and therapeutic targeting.
[4] M. Kidd, I. Modlin, G. Eick, R. Camp, S. Mane.(2007). Role of CCN2/CTGF in the proliferation of Mastomys enterochromaffin-like cells and gastric carcinoid development.
[5] O. J. Kaasb?ll, A. Gadicherla, Jian-Hua Wang, V. T. Monsen, E. Hagelin, M. Dong, H. Attramadal.(2018). Connective tissue growth factor (CCN2) is a matricellular preproprotein controlled by proteolytic activation.
[6] Hiroaki Amano, Tsutomu Inoue, Takeru Kusano, Daichi Fukaya, Wakako Kosakai, H. Okada.(2023). Module 4-Deficient CCN2/Connective Tissue Growth Factor Attenuates the Progression of Renal Fibrosis via Suppression of Focal Adhesion Kinase Phosphorylation in Tubular Epithelial Cells.
[7] Hannah Murphy-Marshman, Katherine Quensel, X. Shi-wen, R. Barnfield, J. Kelly, Alexander Peidl, R. Stratton, A. Leask.(2017). Antioxidants and NOX1/NOX4 inhibition blocks TGFβ1-induced CCN2 and α-SMA expression in dermal and gingival fibroblasts.
[8] Bram Piersma, Olaf Y. Wouters, Saskia de Rond, M. Boersema, R. A. Gjaltema, R. Bank.(2017). Ascorbic acid promotes a TGFβ1‐induced myofibroblast phenotype switch.
[9] K. Thompson, D. Hamilton, A. Leask.(2010). ALK5 Inhibition Blocks TGFβ-induced CCN2 Expression in Gingival Fibroblasts.
[10] Bin Yu, Guan-nan Jin, Mei Ma, Hui-fang Liang, Bi-xiang Zhang, Xiao-ping Chen, Ze-yang Ding.(2018). Taurocholate Induces Connective Tissue Growth Factor Expression in Hepatocytes Through ERK-YAP Signaling.
[11] X. Liao, Yang Bu, Shanshan Jiang, Fan Chang, Fengan Jia, Xuelian Xiao, Ge Song, Mei Zhang, P. Ning, Qingan Jia.(2019). CCN2–MAPK–Id-1 loop feedback amplification is involved in maintaining stemness in oxaliplatin-resistant hepatocellular carcinoma.
[12] T. Yanagihara, K. Tsubouchi, M. Gholiof, S. Chong, K. Lipson, Q. Zhou, C. Scallan, C. Upagupta, J. Tikkanen, S. Keshavjee, K. Ask, M. Kolb.(2021). Connective-Tissue Growth Factor (CTGF/CCN2) Contributes to TGF-β1-Induced Lung Fibrosis.
[13] Xiaojing Wang, Tianyuan Xu, Fengbin Gao, Hongchao He, Yu Zhu, Zhoujun Shen.(2017). Targeting of CCN2 suppresses tumor progression and improves chemo-sensitivity in urothelial bladder cancer.
[14] C. Chang, M-H Yang, M-H Yang, Been-Ren Lin, S-T Chen, Szu-Hua Pan, M. Hsiao, T-C Lai, S-K Lin, Y. Jeng, C. Chu, R. Chen, P.-C. Yang, P.-C. Yang, Y. E. Chin, M. Kuo.(2012). CCN2 inhibits lung cancer metastasis through promoting DAPK-dependent anoikis and inducing EGFR degradation.
[15] Yu Wang, Xuesong Liu, Qian Xu, Wei Xu, Xianming Zhou, Zhiyong Lin.(2023). CCN2 deficiency in smooth muscle cells triggers cell reprogramming and aggravates aneurysm development.
[16] Yiming Shao, Lei Sun, Baodong Ma, Ranran Jin, Yueyao Ban, Ruibo Li, Jianfa Wang, Hongkai Lian, Han Yue.(2023). VCAM-1 Promotes Angiogenesis of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Derived from Patients with Trauma-Induced Osteonecrosis of the Femoral Head by Regulating the Apelin/CCN2 Pathway.
[17] Zhifei Xu, Yixiao Jin, Zizheng Gao, Yan Zeng, Jiangxia Du, Hao Yan, Xueqin Chen, Li Ping, Nengming Lin, Bo Yang, Qiaojun He, P. Luo.(2021). Autophagic degradation of CCN2 (cellular communication network factor 2) causes cardiotoxicity of sunitinib.






