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【第79期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2026-03-23 16:31:52


01、靶點:FSP1
應用:肺癌、轉移性黑色素瘤的治療
來源:Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma.Nature,2026 Jan
 
 
 
圖源:10.1038/s41586-025-09709-1[1]
 
近期在Vita期刊發表的一篇前沿科學點評中,西湖大學鄒貽龍團隊與紀念斯隆·凱特琳癌癥中心Tuomas Tammela聯合評價了兩項Nature研究。這兩項工作分別由紐約格羅斯曼醫學院Thales Papagiannakopoulos團隊和哈佛醫學院Jessalyn M. Ubellacker團隊完成,聚焦FSP1在肺癌和轉移性黑色素瘤中選擇性誘導鐵死亡的作用機制。點評指出,這些研究不僅揭示了FSP1在體內鐵死亡過程中的關鍵功能,更展現了其作為抗癌靶點在臨床前模型中的良好治療效果,具有重要的臨床轉化潛力。


02、靶點:DOT1L
應用:MLL重排白血病的治療
來源:DOT1L provides transcriptional memory through PRC1.1 antagonism.Nat Cell Biol,2026 Feb
 
 
圖源:10.1038/s41556-025-01859-8[2]
 
 近期在Nature Cell Biology發表的一篇研究中,澳大利亞莫納什大學Omer Gilan和Chen Davidovich團隊揭示了DOT1L通過拮抗PRC1.1復合物維持白血病基因記憶的分子機制。研究發現,DOT1L催化產生的穩定組蛋白修飾H3K79me能物理性阻礙PRC1.1的活性,保護活躍轉錄基因免受Polycomb介導的沉默。在MLL重排白血病中,這一機制被癌蛋白劫持以維持致癌基因表達。該發現闡明了DOT1L與Menin抑制劑作用動力學的差異:DOT1L抑制可快速解除對PRC1.1的阻斷,引發不可逆的基因沉默,為理解表觀遺傳記憶和開發靶向治療提供了新范式。


03、靶點:MARK2
應用:病毒性疾病的治療
來源:MARK2 serves as a key regulator of host antiviral immunity through GEF-H1 phosphorylation.Cell Rep,2026 Feb 24
 
圖源:10.1016/j.celrep.2026.116979[3]
 
近期在Cell Reports發表的一篇研究中,蘇州大學熊思東/齊興梅團隊與安徽醫科大學王克振等合作團隊揭示了MARK2激酶調控抗病毒免疫的新機制。研究發現,微管親和調控激酶2(MARK2)通過以微管依賴的方式特異性磷酸化GEF-H1第645位絲氨酸,促進TBK1活化并誘導I型干擾素及干擾素刺激基因表達。同時,MARK2可上調作為ISG的GEF-H1表達,進一步放大抗病毒信號。該研究闡明了MARK2-GEF-H1-TBK1軸在固有免疫中的關鍵作用,為理解抗病毒信號傳導的精細調控提供了新視角。


04、靶點:C1QL1
應用:膠質瘤的治療
來源:Glioblastoma-secreted C1QL1 orchestrates tumor microtube expansion and neural synaptic pruning to drive malignant synapse formation and recurrence.Cancer Discov,2026 Feb 27
 
 
圖源:10.1158/2159-8290.CD-25-1123[4]
 
近期在Cancer Discovery發表的一篇研究中,四川大學華西醫院汪源/張燕團隊聯合清華大學/北京卓凱生物鐘毅/馬偉偉、江西科技師范大學王松華團隊揭示了浸潤區膠質瘤細胞分泌C1QL1驅動復發的新機制。研究發現,C1QL1在腫瘤浸潤區高電活動細胞中高表達,通過結合受體BAI3激活Rac1信號,同時促進腫瘤細胞間微管形成和神經元突觸修剪,進而驅動惡性突觸形成。研究還證實,國產Rac1抑制劑JK50561可有效阻斷該通路,抑制腫瘤微管擴張和復發,展現出良好的靶向治療潛力。


05、靶點:PLAGL2
應用:MASH(代謝功能障礙相關脂肪性肝炎)的治療
來源:Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome.Cell Rep,2026 Feb 24
 
圖源:10.1016/j.celrep.2026.116942[5]
 
近期在Cell Reports發表的一篇研究中,中國藥科大學楊勇/段靜靜團隊揭示了PLAGL2調控肝細胞焦亡促進MASH進展的新機制。研究發現,在代謝應激下,轉錄因子PLAGL2在肝細胞中表達上調,通過直接激活MYD88轉錄,級聯驅動NF-κB通路及多種炎癥小體組裝活化,導致CASP1介導的焦亡。焦亡肝細胞釋放的IL-1β進一步通過JAK-STAT通路誘導巨噬細胞向MASH相關巨噬細胞(NAMs)轉化,形成"代謝-免疫"正反饋環路。研究還鑒定出小分子化合物TML0218可直接靶向PLAGL2抑制焦亡,為MASH治療提供了潛在靶點。


06、靶點:DDRGK1
應用:肥胖及相關代謝疾病的治療
來源:Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 11
 
 
 
圖源:10.1002/advs.202514702[6]
 
近期在Advanced Science發表的一篇研究中,上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院秦安/趙杰/馬培翔團隊揭示了DDRGK1類泛素化修飾調控肥胖的新機制。研究發現,DDRGK1通過UFMylation修飾與FASN泛素化競爭,維持脂質合成關鍵蛋白FASN的穩定性,從而促進脂肪生成。研究構建了DDRGK1 K268位點突變小鼠模型,證實該突變可顯著抑制高脂飲食誘導的體重增長、改善葡萄糖耐受與胰島素敏感性,并增加能量消耗。該研究闡明了DDRGK1-UFMylation-FASN代謝調控軸,為肥胖及相關代謝疾病的精準干預提供了新靶點。


07、靶點:YTHDC1
應用:AML( 急性髓系白血病)的治療
來源:Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy  against acute myeloid leukemia in mouse models.Sci Transl Med,2026 Feb 04
 

圖源:10.1126/scitranslmed.adu3137[7]
 
近期在Science Translational Medicine發表的一篇研究中,四川大學楊勝勇/李琳麗團隊聯合浙江大學裴善贍團隊開發了首個靶向YTHDC1的高選擇性小分子抑制劑YL-5092。研究團隊通過高通量篩選和結構優化獲得該抑制劑,其通過競爭性結合YTH結構域阻斷m6A-RNA識別,干擾下游關鍵基因轉錄本穩定性,顯著抑制急性髓系白血病細胞增殖、誘導凋亡和分化,并能有效靶向白血病干細胞。體內實驗顯示YL-5092具有良好的藥代動力學特征和安全性,可顯著抑制腫瘤進展并延長生存期,與臨床標準療法聯用表現出協同效應,為AML精準治療提供了新策略。


08、靶點:PTPRF
應用:2型糖尿病等代謝性疾病的治療
來源:Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates。Cell Rep,2026 Feb 24
 
圖源:10.1016/j.celrep.2026.116974[8]
 
近期在Cell Reports發表的一篇研究中,西北師范大學李建真團隊鑒定出蛋白酪氨酸磷酸酶受體F(PTPRF)是升糖激素Asprosin的關鍵受體。研究通過斑馬魚、小鼠及人類跨物種驗證,證實Asprosin與PTPRF高親和力結合,通過介導胰島素受體去磷酸化拮抗胰島素信號,促進肝臟糖異生。Ptprf敲除動物表現出Asprosin抵抗、低血糖表型及葡萄糖耐量改善。該研究揭示了"Asprosin-PTPRF-胰島素受體"全新內分泌信號軸,填補了Asprosin信號傳導機制的關鍵空白,為2型糖尿病等代謝性疾病的精準干預提供了新靶點。


09、靶點:CCDC8
應用:P53膀胱癌的治療
來源:Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer.
2026 Mar
 
 
圖源:10.1038/s41388-026-03688-x[9]
 
近期在Oncogene發表的一篇研究中,福州大學附屬省立醫院葉烈夫/吳進鋒/王佳文團隊揭示了間質性膀胱炎相關基因CCDC8驅動膀胱癌的新機制。研究發現,CCDC8在膀胱癌中高表達且與患者不良預后相關,其通過結合E3泛素連接酶CUL7促進P53蛋白降解,加速腫瘤發生發展。值得注意的是,CCDC8的致癌作用依賴于neddylation修飾,使用抑制劑MLN4924可恢復P53水平并抑制腫瘤生長。該研究建立了炎癥與膀胱癌的分子聯系,為野生型P53膀胱癌的精準治療提供了新靶點。


10、靶點:SOX5
應用:強直性脊柱炎的治療
來源:Mechanical Strain-Programmed SDC1+ Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hi Neutrophil-Mediated Enthesitis in Ankylosing Spondylitis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 04

 
圖源:10.1002/advs.202520617[10]

近期在Advanced Science發表的一篇研究中,中山大學謝中瑜團隊揭示了強直性脊柱炎起止點炎的新機制。研究發現,機械應力誘導AS起止點形成疾病特異性的SDC1+腱鞘成纖維細胞,該細胞作為"應力轉換器"通過分泌CXCL5募集并激活CXCR4hi中性粒細胞,促進NETs生成和炎癥進展。研究證實SOX5是調控該細胞形成的關鍵轉錄因子,通過調控超級增強子驅動其分化。利用rAAV9.HAP-1局部抑制SOX5表達可有效減輕起止點炎,為AS治療提供了潛在靶點。


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靶點 重組蛋白 貨號
AIFM2 Recombinant Human Ferroptosis suppressor protein 1 (AIFM2), partial CSB-EP874794HU
C1QL1 Recombinant Mouse C1q-related factor (C1ql1) CSB-YP003642MO
CCDC8 Recombinant Human Coiled-coil domain-containing protein 8 (CCDC8) CSB-MP880938HU
DDRGK1 Recombinant Human DDRGK domain-containing protein 1 (DDRGK1) CSB-MP853431HU
DOT1L Recombinant Human Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific (DOT1L), partial CSB-MP848418HU
MARK2 Recombinant Human Serine/threonine-protein kinase MARK2 (MARK2) CSB-MP762568HU
PLAGL2 Recombinant Human Zinc finger protein PLAGL2 (PLAGL2) CSB-MP891980HU
PTPRF Recombinant Human Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F (PTPRF), partial CSB-MP019053HU
SOX5 Recombinant Human Transcription factor SOX-5 (SOX5) CSB-MP022432HU
YTHDC1 Recombinant Human YTH domain-containing protein 1 (YTHDC1) CSB-MP853467HU


參考文獻
[1] Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma.Nature,2026 Jan
[2]DOT1L provides transcriptional memory through PRC1.1 antagonism.Nat Cell Biol,2026 Feb
[3]MARK2 serves as a key regulator of host antiviral immunity through GEF-H1 phosphorylation.Cell Rep,2026 Feb 24
[4]Glioblastoma-secreted C1QL1 orchestrates tumor microtube expansion and neural synaptic pruning to drive malignant synapse formation and recurrence.Cancer Discov,2026 Feb 27
[5]Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome.Cell Rep,2026 Feb 24
[6]Ufmylation-Deficient DDRGK1 Ameliorates Obesity by Inhibiting FASN-Mediated Adipocyte Lipogenesis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 11
[7]Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy  against acute myeloid leukemia in mouse models.Sci Transl Med,2026 Feb 04
[8]Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates.Cell Rep,2026 Feb 24
[9]Interstitial cystitis-related gene CCDC8 accelerates tumorigenesis by participating in CUL7-mediated degradation of P53 in bladder cancer.
2026 Mar
[10]Mechanical Strain-Programmed SDC1+ Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hi Neutrophil-Mediated Enthesitis in Ankylosing Spondylitis.Adv Sci (Weinh),2026 Feb 04
 
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