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CD28:T細胞免疫的"開關"——從分子機制到腫瘤免疫治療

日期:2026-03-19 15:42:29


遵循雙信號模型是T細胞活化的經典理論:T細胞受體(TCR)識別抗原后,還需要來自共刺激分子的第二信號,才能使初始T細胞擺脫靜息狀態并形成有效免疫應答。在這一過程中, CD28 是最關鍵的共刺激受體之一 [1]

作為免疫球蛋白超家族成員,CD28通過與抗原提呈細胞表面的B7家族分子結合,為T細胞提供有效活化所必需的信號。它不僅放大TCR輸入,更會獨立塑造下游生物學結果,包括細胞骨架重塑、IL-2等細胞因子產生、增殖增強、存活提升以及分化程序啟動 [1]。更重要的是,CD28介導的信號還可引發表觀遺傳、轉錄和翻譯后層面的改變,而這些變化并不能單靠TCR刺激復制出來 [1]。


1. CD28的生物學意義

CD28的意義并不限于初始和效應T細胞。它同樣是調節性T細胞(Treg)維持和功能穩定的重要分子,這使其同時處于免疫激活和免疫耐受的交匯點 [1]。也正因為如此,CD28既具有明顯的治療開發價值,也帶來更高的調控復雜性。

既往針對CD28家族相互作用的臨床干預既有成功經驗,也存在明顯挫折,這說明CD28雖然是強有力的免疫調控靶點,但其作用并非簡單的"增強"或"抑制"即可概括 [1]。不同T細胞亞群中的功能差異、鼠與人的網絡差異,以及CD28家族內部的受體—配體串擾,都提示其 CD28靶向治療 開發必須更強調時序性、細胞類型特異性和情境依賴性 [1]。因此,CD28研究的核心價值,不僅在于闡明T細胞共刺激的基本規律,也在于為精準免疫調控和安全轉化提供理論基礎。


2. CD28的分子結構、配體識別與信號轉導機制

2.1 CD28的結構特征與配體識別

CD28是T細胞表面的關鍵共刺激分子,其結構可概括為三個功能區域:負責配體識別的胞外區、單次跨膜螺旋以及將胞外結合事件轉化為胞內信號的短胞內尾段。CD28的經典配體是B7家族分子CD80和CD86,這一受體—配體相互作用構成了T細胞活化所必需的"第二信號",并在iNKT細胞發育等生理過程中具有不可替代的作用 [2,3]。在治療研究中,模擬天然配體的可溶性CD80融合蛋白已顯示出在腫瘤微環境中恢復或增強CD28共刺激的潛力,并可能兼顧免疫激活與安全性窗口 [2]

近年來,關于CD28構象動力學的研究進一步拓展了人們對其調控方式的認識。相關研究提出,胞內膜葉層酸性磷脂與細胞內鈣離子可作為相反的帶電因素,共同調節CD28的構象狀態及其跨膜信號傳遞能力 [4]。這一觀點提示,CD28并非簡單的"開/關"型受體,而更像一個受局部膜環境和離子條件精細調控的分子開關,有助于解釋共刺激閾值及其時空特異性 [4]。不過,目前對于這一構象變化如何通過跨膜區和短胞內尾段傳遞到下游信號復合體,仍缺乏足夠的高分辨率結構和動態實驗證據 [4]。

此外,CD28配體結合位點的精細特異性也受到關注。分子動力學模擬和自由能計算提示,一些非典型配體如β-1,3寡聚糖,可能在接近B7結合位點的位置與CD28發生低親和力相互作用 [5]。這提示CD28表面可能存在比傳統蛋白—蛋白識別更復雜的相互作用界面。但這類結果目前仍主要停留在計算和推測層面,其體內生理意義仍需更多生化和功能實驗加以驗證 [5]。總體來看,現有證據表明,CD28的配體識別既具有明確的結構基礎,也受到膜環境和離子條件的動態調節,這為理解其信號啟動機制和藥物開發可操作性提供了重要依據 [2-5]。

2.2 CD28介導的關鍵信號通路與分子機制

在抗原刺激后,TCR近端信號首先表現為CD3和TCRζ鏈的酪氨酸磷酸化,以及Lck和ZAP70的募集與激活。活細胞TIRF成像研究顯示,CD28共刺激可顯著加快Lck向TCR微簇的募集,并改變活性與非活性Lck的空間分布,進而促進ZAP70更快、更充分地結合并被激活,最終降低TCR激活閾值并增強CD3ζ等近端信號放大效應 [6]。這一結果說明,CD28并非僅在下游增強信號,而是在極早期就通過重塑信號微環境來改變T細胞激活效率 [6]

在此基礎上,CD28將信號進一步傳遞至多條經典 CD28信號通路 。計算與實驗結合的CAR-T模型提示,CD28可通過增強CD3ζ磷酸化動力學來加速ERK激活,說明其對MAPK通路的影響,關鍵可能在于放大近端酪氨酸激酶事件,而非直接啟動下游MAPK模塊 [7]。磷酸化譜分析進一步表明,CD28共刺激可誘導一組具有特異性的酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶磷酸化模式,顯示不同共刺激通路在信號節點選擇上具有分子差異 [8]。同時,CD28還可協調PLCγ-1/IP3R相關鈣信號,進而激活NFAT、AP-1和NF-κB等轉錄因子,促進IL-2及其他細胞因子的表達 [9]。

CD28信號也受到多種負向調控通路制約。TIM-3可與Lck、ITK及PI3K適配子p85相互作用,從而抑制CD3/CD28誘導的NF-κB和NFAT活性,并減少IL-2分泌[10]。B7-H7(HHLA2)在與TCR和CD28共同刺激時表現出抑制效應,其轉錄反應明顯弱于經典B7-1共刺激,提示其可在生理性APC-T細胞互作中發揮"剎車"作用 [11]。更值得關注的是,PD-1招募的Shp2對CD28的去磷酸化偏好性甚至強于TCR組分,這說明免疫檢查點可通過直接抑制CD28共刺激而削弱T細胞功能 [12]。這些發現改變了人們對共抑制信號的理解,也突出了CD28在效應T細胞功能維持中的核心地位。

除經典的激酶—轉錄軸外,CD28還通過轉錄后調控和代謝重編程影響T細胞命運。在CD8+ T細胞中,CD28可上調ARS2,促進剪接因子募集并改變激活相關的可變剪接事件,其中PKM1向PKM2的剪接轉變被證明與葡萄糖代謝靈活性、IFN-γ產生和抗腫瘤功能密切相關,且這一過程獨立于CD28驅動的PI3K通路 [13]。同時,CD28在某些情況下還能通過CAPRI介導Rap1失活而抑制細胞黏附,說明其信號輸出并非單向增強,而是具有明顯的情境依賴性和功能分化特點 [14]。因此,CD28應被理解為一個整合近端激酶、轉錄因子、可變剪接和代謝程序的復雜信號節點,而非單一路徑放大器 [6-14]。


3. CD28在免疫調節與疾病發生發展中的作用

3.1 CD28與免疫耐受及自身免疫疾病

在免疫耐受建立過程中,B7-CD28共刺激既參與胸腺中的克隆刪除,也支持Treg發育,但兩者對CD28信號的依賴程度和對不同抗原提呈細胞的需求并不相同 [15]。小鼠研究顯示,內生性組織限制性抗原特異性胸腺細胞的克隆刪除和Treg誘導均依賴B7-CD28相互作用,但兩者在信號強度、時間窗口和APC來源上的要求存在差異 [15]。更重要的是,當B7-CD28信號異常導致胸腺克隆刪除受損時,成熟的自身反應性T細胞可在外周積累,并具備介導破壞性自身免疫的能力 [15]。這說明CD28不僅參與效應激活,也深度介入中心耐受的建立。

臨床干預證據同樣提示,CD28信號失衡與自身免疫密切相關。針對CTLA-4/B7軸的治療可通過改變CD28獲取共刺激的機會而影響T細胞反應,這在某些情境下具有治療價值,但也可能擾動Treg穩態和耐受維持。由此可見,CD28通路并不適合簡單地全局增強或全局抑制,而更需要根據疾病背景、T細胞亞群構成和病理階段進行精細調控 [15-17]。

3.2 CD28在腫瘤免疫中的雙重角色

CD28在 腫瘤免疫 中首先表現為抗腫瘤應答所需的關鍵共刺激分子。條件性敲除和慢性感染/腫瘤模型均顯示,CD28/B7信號對于維持CD8+ T細胞功能和改善抗PD-1等治療反應具有重要意義 [18]。這說明,即便在免疫檢查點阻斷背景下,效應T細胞仍需要CD28提供共刺激支持,才能維持較強的殺傷和增殖能力 [18]

但CD28的作用并不完全是單向促效應。隨著研究深入,人們發現CD28功能會受到腫瘤微環境、細胞類型和空間位置的復雜影響。例如,某些研究提示腫瘤相關環境可通過改變共刺激和共抑制信號平衡,重新塑造CD28輸出,甚至在某些情況下限制治療獲益。此外,體內CRISPR篩選還提示,在特定腫瘤模型中,癌細胞自身也可能與CD28相關通路發生更復雜的非經典聯系,這意味著CD28在腫瘤中的功能不應只從T細胞角度理解 [19-21]。因此,CD28在腫瘤免疫中的價值,既體現在促進抗腫瘤T細胞應答,也體現在它是連接共刺激、檢查點和微環境抑制的重要交匯點。

3.3 CD28與衰老及其他疾病

隨著年齡增長,外周免疫系統會發生明顯重塑,其中CD28表達下降是最具代表性的T細胞衰老特征之一。對大樣本人群的橫斷面分析表明,年齡增長伴隨初始T細胞減少、終末分化或衰老相關T細胞比例上升,而CD28表達的下降則提示T細胞獲得有效共刺激和增殖能力的基礎被削弱 [22]。從功能上看,這種變化可能導致初始免疫應答能力下降、免疫監視減弱以及慢性低度炎癥持續存在。

雖然這類研究多為橫斷面設計,尚難直接推斷個體生命周期中的因果變化,但現有證據已提示,CD28丟失與免疫衰老、"炎癥老化"及某些慢性疾病風險增加存在明顯聯系 [22,23]。因此,CD28不僅是T細胞共刺激分子,也是觀察免疫衰老和免疫功能衰退的重要指標。


4. CD28靶向藥物研究進展

目前靶向CD28的藥物研發活躍,涵蓋CAR-T、雙/多特異性抗體等多種類型,主要應用于自身免疫病和各類癌癥。部分藥物如治療狼瘡性腎炎和淋巴瘤的產品已進入臨床2/3期及2期,另有30余款處于臨床1/2期或1期階段,顯示出廣闊的治療前景。部分在研管線列舉如下表:

藥物 靶點 藥物類型 在研適應癥 在研機構 最高研發階段
Mivocabtagene Autoleucel(Kyverna) CD19 x CD28 自體CAR-T 狼瘡性腎炎 | 類風濕關節炎 | 系統性硬皮病 | 僵人綜合征 | 重癥肌無力等 Kyverna Therapeutics, Inc. | Hannover Medical School 臨床2/3期
CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-expressing Tn/mem-enriched T-lymphocytes(City of Hope National Medical Center) CD19 x CD28 x EGFR 自體CAR-T 復發性套細胞淋巴瘤 | 難治性套細胞淋巴瘤 | 原發性中樞神經系統淋巴瘤等 City of Hope National Medical Center 臨床2期
Pegrizeprument CD28 Fab片段抗體 腎移植排斥反應 | 器官移植排斥 | 類風濕關節炎 Veloxis Pharmaceuticals A/S | Biomedical Primate Research Centre | OSE Immunotherapeutics SA | Janssen Global Services LLC 臨床2期
Acazicolcept CD28 x ICOS 雙特異性抗體 狼瘡性腎炎 | 系統性紅斑狼瘡 Alpine Immune Sciences, Inc. 臨床2期
Dalmitamig CD28 x EGFR 雙特異性抗體 轉移性非小細胞肺癌 | 非小細胞肺癌IIIB期 | 局部晚期直腸癌 等 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床2期
REGN-5668 CD28 x MUC16 雙特異性抗體 鉑類耐藥性原發性腹膜癌 | 復發性卵巢癌 | 子宮內膜癌等 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1/2期
SIM-323 CD28 x CTLA4 x IL-2Rβγ Fc融合蛋白 晚期惡性實體瘤 | 膀胱癌 | 結直腸癌 | 食管鱗狀細胞癌等 GI Innovation, Inc. 臨床1/2期
REGN-17372 CD28 x GPRC5D 雙特異性抗體 - Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1/2期
ZGGS34 CD28 x CD3 x MUC17 三特異性T細胞接合器 晚期惡性實體瘤 蘇州澤璟生物制藥股份有限公司 臨床1/2期
MDX-2003 CD19 x CD20 x CD28 x CD3 四特異性抗體 濾泡性淋巴瘤 | 高級別B細胞淋巴瘤 | 淋巴漿細胞性淋巴瘤等 ModeX Therapeutics, Inc. 臨床1/2期
Nezastomig CD28 x PSMA 雙特異性抗體 晚期前列腺癌 | 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 | 腎細胞癌 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1/2期
MDX-2001 CD28 x CD3 x Trop-2 x c-Met 四特異性T細胞接合器 晚期惡性實體瘤 ModeX Therapeutics, Inc. 臨床1/2期
REGN-7945 CD28 x CD38 雙特異性抗體 復發性多發性骨髓瘤 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1/2期
SAR-446422 CD28 x OX40 雙特異性抗體 炎癥 Sanofi 臨床1期
CD19/CD28 CAR-T (Baylor College of Medicine) CD19 x CD28 自體CAR-T CD19 表達惡性腫瘤 | 慢性淋巴細胞白血病 | 前體B細胞成淋巴細胞白血病淋巴瘤 Baylor College of Medicine 臨床1期
JNJ-1493 CD20 x CD28 雙特異性抗體 非霍奇金淋巴瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 高級別B細胞淋巴瘤等 Janssen Research & Development LLC | Janssen-Cilag International NV | Xencor, Inc. | Johnson & Johnson 臨床1期
RNDO-564 CD28 x nectin-4 雙特異性抗體 膀胱癌 | 食管鱗狀細胞癌 | 胃食管交界處腺癌 | 非小細胞肺癌等 Rondo Therapeutics, Inc. 臨床1期
Allogeneic anti-CD28|CD5 CAR-T (Baylor College of Medicine) CD28 x CD5 通用型CAR-T 成人T細胞白血病/淋巴瘤 | 間變性大細胞淋巴瘤 | 腸病相關的T細胞淋巴瘤等 Baylor College of Medicine 臨床1期
SSS59 CD28 x CD3 x MUC17 三特異性T細胞接合器 晚期癌癥 沈陽三生制藥有限責任公司 臨床1期
HLX-3901 CD28 x CD3 x DLL3 四特異性T細胞接合器 神經內分泌癌 | 小細胞癌 | 小細胞肺癌 | 晚期惡性實體瘤等 上海復宏瑞霖生物技術有限公司 | 上海復宏漢霖生物技術股份有限公司 | 上海復宏漢霖生物醫藥有限公司 臨床1期
BI-1821736 CD28 溶瘤病毒 晚期癌癥 | 晚期惡性實體瘤 Boehringer Ingelheim España SA 臨床1期
JNJ-87189401 CD28 x PSMA 雙特異性抗體 去勢抵抗性前列腺癌 | 復發性前列腺癌 | 前列腺腺癌等 Janssen-Cilag International NV | Xencor, Inc. | Janssen Research & Development LLC 臨床1期
REGN-5837 CD22 x CD28 雙特異性抗體 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 復發性非霍奇金淋巴瘤 | 侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 臨床1期
SG-1827 CD28 x CTLA4 Fc融合蛋白 晚期惡性實體瘤 杭州尚健生物技術股份有限公司 臨床1期
RG-6333 CD19 x CD28 雙特異性抗體 難治性B細胞淋巴瘤 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 臨床1期
iC9-GD2-CD28-OX40(Baylor College of Medicine) CD28 x GD2 x OX40 CAR-T 難治性神經母細胞瘤 Baylor College of Medicine 臨床1期
XmAb-808 CD276 x CD28 雙特異性抗體 晚期惡性實體瘤 | 結直腸癌 | 黑色素瘤 | 轉移性去勢抵抗性前列腺癌等 Xencor, Inc. 臨床1期
Anti-CD28|CD7 CAR-T (Baylor College of Medicine) CD28 x CD7 自體CAR-T 成人T細胞白血病/淋巴瘤 | 間變性大細胞淋巴瘤 | 腸病相關的T細胞淋巴瘤等 Baylor College of Medicine 臨床1期
CHM-1101 CD19 x CD28 x CD3 自體CAR-T 多形性膠質母細胞瘤 | MMP2陽性膠質母細胞瘤 | 復發性膠質母細胞瘤 等 Chimeric Therapeutics Ltd. (Australia) | City of Hope National Medical Center | Chimeric Therapeutics Ltd. 臨床1期
CC-312 CD19 x CD28 x CD3 三特異性T細胞接合器 系統性紅斑狼瘡 | 侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 | 難治性B細胞淋巴瘤等 惠和生物技術(上海)有限公司 臨床1期

(數據截止到2026年3月15日,來源于synapse)


5. CD28研究工具

CD28是T細胞共刺激網絡中的核心分子,對T細胞活化、增殖、代謝重編程、效應維持和免疫耐受都具有不可替代的作用,已經從經典的T細胞共刺激分子,發展為兼具機制研究深度和臨床轉化潛力的重要靶點。華美生物提供CD28重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品,助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。


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