BDNF/腦源性神經營養因子:從神經可塑性調控到神經精神疾病治療核心靶點
日期:2026-03-17 08:50:15
腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經營養因子家族中研究最為廣泛的核心成員,在中樞神經系統發育、神經元存活及突觸可塑性調控中發揮不可替代的作用。BDNF通過TrkB受體激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等下游信號通路,調控神經元存活、軸突生長及認知功能。其表達異常與阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等多種神經精神疾病密切相關,同時在疼痛調控、藥物依賴及神經損傷修復中也具有重要功能。本文系統梳理BDNF的基因結構、蛋白加工、信號通路、疾病關聯及靶向治療進展,為相關研究與臨床轉化提供參考框架。
1. BDNF的生物學特性與信號通路
1.1 BDNF基因結構與蛋白加工
BDNF基因具有復雜的轉錄調控結構,包含多個啟動子及外顯子。不同啟動子驅動的轉錄可產生多種mRNA亞型,這些轉錄本在編碼區基本一致,但在5′非翻譯區存在差異,從而賦予其不同的表達調控特性 [1]。神經元活動可通過Ca2?信號及cAMP反應元件結合蛋白(CREB)等轉錄因子調控BDNF表達,但這種調控在不同腦區之間存在明顯差異 [2]。
除了神經活動調控外,多種激素及轉錄因子同樣參與BDNF表達調節。例如,雌二醇、糖皮質激素以及myocyte enhancer factor-2(MEF2)均可通過作用于BDNF啟動子區域影響其轉錄水平 [3]。此外,DNA甲基化及microRNA等表觀遺傳機制也被證明能夠調節BDNF表達 [4,5]。
在蛋白水平,BDNF首先以前體形式pro-BDNF合成,隨后經蛋白酶加工生成成熟BDNF。兩者在功能上存在明顯差異:pro-BDNF通常通過p75NTR受體介導突觸削弱或細胞凋亡,而成熟BDNF則通過TrkB受體促進神經元存活及突觸增強 [7]。因此,pro-BDNF與成熟BDNF之間的動態平衡被認為是調控神經可塑性的關鍵機制。
此外,BDNF基因Val66Met(rs6265)多態性可影響BDNF的細胞內運輸和分泌效率,并與多種神經系統疾病風險相關 [6]。結構生物學研究進一步表明,BDNF蛋白關鍵殘基突變可能改變其構象穩定性及受體結合能力,從而影響信號傳導效率 [8]。
1.2 BDNF-TrkB信號通路
BDNF的主要生物學功能通過高親和力受體TrkB(tropomyosin receptor kinase B)介導。BDNF與TrkB結合后可誘導受體二聚化并發生酪氨酸殘基自磷酸化,從而激活多個下游信號通路,包括PI3K/Akt、MAPK/ERK以及PLC-γ通路等 [9,10]。這些信號網絡共同調控神經元存活、軸突生長和突觸可塑性。
1.2.1 MAPK/ERK通路
MAPK/ERK通路是BDNF-TrkB信號最經典的下游通路之一。TrkB受體磷酸化后可通過Shc和Grb2等接頭蛋白激活Ras-Raf-MEK-ERK級聯反應?;罨腅RK進入細胞核后可磷酸化多種轉錄因子,如CREB,從而調控神經元分化和突觸相關基因表達。
該通路在樹突生長、突觸形成以及長期記憶形成中發揮重要作用,是BDNF調控學習和記憶的關鍵分子基礎。
1.2.2 PI3K-Akt通路
PI3K-Akt信號通路主要參與細胞存活及抗凋亡調控。TrkB激活后可招募PI3K并促進Akt磷酸化。Akt進一步磷酸化Bad和GSK-3β等蛋白,從而抑制細胞凋亡并增強神經元存活能力 [10]。
在多種神經退行性疾病模型中,PI3K-Akt通路的激活通常與神經保護效應相關,因此被認為是BDNF介導神經保護的重要機制之一。
1.2.3 PLC-γ通路
PLC-γ通路主要參與細胞內鈣信號調控。TrkB激活后可磷酸化PLC-γ,使其催化PIP2水解產生IP3和DAG。IP3可促進內質網Ca2?釋放,而DAG則激活蛋白激酶C(PKC)。這些信號共同調控神經遞質釋放及突觸可塑性。
PLC-γ信號在長時程增強(long-term potentiation,LTP)等突觸可塑性過程中具有重要作用。
1.2.4 p75NTR信號通路
除TrkB外,BDNF前體pro-BDNF還可通過低親和力受體p75NTR發揮作用。p75NTR通常與神經元凋亡、軸突修剪以及突觸削弱相關。該受體可通過JNK和NF-κB等信號通路調控細胞命運。
因此,pro-BDNF/p75NTR 與 mBDNF/TrkB 兩種信號軸之間的平衡被認為是決定神經元存活與突觸可塑性的關鍵因素。
2. BDNF相關疾病
2.1 神經退行性疾病
在阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病中,BDNF表達普遍下降,這與神經元丟失及突觸功能障礙密切相關。BDNF減少會削弱TrkB信號通路,從而降低神經元生存信號并加速神經退行過程。
在阿爾茨海默病模型中,BDNF表達降低與海馬突觸可塑性受損和認知功能下降密切相關。恢復BDNF信號可在一定程度上改善突觸功能并減輕認知損傷。
2.2 精神疾病
BDNF在抑郁癥、焦慮癥及精神分裂癥等精神疾病中同樣發揮重要作用。研究表明,抑郁癥患者血清BDNF水平通常降低,而抗抑郁治療可部分恢復其表達。
BDNF通過調節海馬神經發生及突觸可塑性參與情緒調控,因此其表達異??赡軐е虑榫w調節功能紊亂。
2.3 神經損傷
在腦卒中、脊髓損傷及創傷性腦損傷等情況下,BDNF表達會發生動態變化。BDNF可通過促進軸突再生、突觸重建以及神經網絡重塑參與神經功能恢復。
實驗研究表明,提高BDNF水平能夠促進神經再生并改善神經功能恢復。
2.4 疼痛與藥物依賴
BDNF在慢性疼痛和阿片類藥物耐受形成中具有重要作用。在脊髓水平,BDNF可增強突觸傳遞并調節疼痛信號傳導。
在嗎啡耐受模型中,脊髓BDNF表達顯著升高,而干預BDNF信號能夠部分緩解耐受現象 [1]。這些研究提示BDNF可能是疼痛調控及藥物依賴研究的重要分子靶點。
2.5 神經發育相關疾病
BDNF在神經發育過程中參與神經元遷移、軸突導向以及突觸形成。因此,其表達異??赡苡绊懮窠浘W絡形成并導致神經發育障礙。
近年來研究發現,BDNF與自閉癥譜系障礙及注意缺陷多動障礙等疾病存在一定關聯,特別是pro-BDNF向成熟BDNF轉化異常可能影響突觸可塑性并參與發育異常 [7]。
3. BDNF靶向藥物最新研究進展
BDNF是促進神經元存活與可塑性的關鍵分子,其靶向藥物研發已覆蓋多種神經精神疾病。目前拉喹莫德已獲批用于多發性硬化癥,多項臨床研究正探索BDNF調節劑在抑郁癥、躁郁癥等精神障礙中的療效。臨床前階段項目則廣泛布局阿爾茨海默病、帕金森病、青光眼及中樞神經系統損傷,涉及小分子化藥、基因治療及中藥等多種技術路徑,整體呈現多元化發展態勢。部分在研管線整理如下表:
| 藥物 | 類型 | 適應癥 | 研發階段 | 研發機構 |
|---|---|---|---|---|
| 拉喹莫德 | 小分子調節劑 | 多發性硬化癥 | 已上市 | Teva Pharmaceuticals |
| TrkB激動劑 | 小分子化合物 | 抑郁癥/阿爾茨海默病 | 臨床2期 | 多家藥企 |
| BDNF基因療法 | 基因治療 | 帕金森病/青光眼 | 臨床1期 | 生物技術公司 |
| 7,8-二羥基黃酮 | 小分子TrkB激動劑 | 阿爾茨海默病 | 臨床前 | 多個研究機構 |
| 中藥活性成分(黃芩苷、人參皂苷Rb1等) | 天然產物 | 抑郁癥/神經損傷 | 臨床前 | 國內科研院所 |
| BDNF納米遞送系統 | 納米制劑 | 中樞神經系統損傷 | 臨床前 | 高校合作項目 |
(數據截止到2026年3月11日,來源于synapse)
4. BDNF研究工具推薦:重組蛋白、抗體與ELISA試劑盒選型指南
BDNF作為中樞神經系統中分布最廣、研究最深入的神經營養因子,是連接神經可塑性、認知功能與多種神經精神疾病病理機制的核心分子,其信號通路調控已成為治療阿爾茨海默病、抑郁癥等難治性疾病的戰略性靶點。華美生物提供BDNF重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品,助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。
[1] Zahra Khoshdel, Somayeh Ahmadpour Jirandeh, Mohammad Ali Takhshid, Farideh Jalali Mashayekhi, Shahla Shojaei, Ali Akbar Owji.(2019). The BDNF Protein and its Cognate mRNAs in the Rat Spinal Cord during Amylin-induced Reversal of Morphine Tolerance.
[2] Eli-Eelika Esvald, Jürgen Tuvikene, Andra Moistus, K?thy Rannaste, Susann K?om?gi, T?nis Timmusk.(2022). Differential Regulation of the BDNF Gene in Cortical and Hippocampal Neurons.
[3] R Chow, J M Wessels, W G Foster.(2020). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression and function in the mammalian reproductive Tract.
[4] Te Zhao, Lian-Hua Piao, Dan-Ping Li, Shi-Han Xu, Shu-Yi Wang, Hai-Bo Yuan, Chun-Xiao Zhang.(2023). BDNF gene hydroxymethylation in hippocampus related to neuroinflammation-induced depression-like behaviors in mice.
[5] Gilmara Gomes De Assis, Eugenia Murawska-Cia?owicz.(2024). BDNF Modulation by microRNAs: An Update on the.
[6] Iwona Przybylska, Jaros?aw Marusiak, Beata Toczy?owska, Adam St?pień, Bogdan Brodacki, Józef Langfort, Ma?gorzata Chalimoniuk.(2024). Association between the Val66Met (rs6265) polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene, BDNF protein level in the blood and the risk of developing early?onset Parkinson's disease.
[7] Feng Yang, He You, Toshiyuki Mizui, Yasuyuki Ishikawa, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Xiaofei Li, Ting Bai, Kun Xia, Lingling Zhang, Dizhou Pang, Yiran Xu, Changlian Zhu, Masami Kojima, Bai Lu.(2024). Inhibiting proBDNF to mature BDNF conversion leads to ASD-like phenotypes in vivo.
[8] V M Datta Darshan, Natarajan Arumugam, Abdulrahman I Almansour, Venketesh Sivaramakrishnan, Subbarao Kanchi.(2024). In silico energetic and molecular dynamic simulations studies demonstrate potential effect of the point mutations with implications for protein engineering in BDNF.
[9] Peiyuan Huang, Aofei Liu, Yutong Song, Jen M Hope, Bianxiao Cui, Liting Duan.(2020). Optical Activation of TrkB Signaling.
[10] Si-Rui Sun, Jia-Ning Zhao, Peng-Wei Bi, Hui-Ying Zhang, Guang-Xiang Li, Jiao-Zhao Yan, Yun-Feng Li, Yong-Yu Yin, Hao Cheng.(2025). Pharmacologically activating BDNF/TrkB signaling exerted rapid-acting antidepressant-like effects through improving synaptic plasticity and neuroinflammation.






