不止PD-1/CTLA-4!這個新興免疫檢查點CD160正在改變腫瘤免疫治療格局
日期:2026-03-31 17:21:36
1. 什么是CD160?
CD160是一種與免疫調節密切相關的膜分子,主要分布于NK細胞、部分T細胞及腸上皮內淋巴細胞等免疫細胞中。近年來,隨著腫瘤免疫、慢性感染和免疫檢查點研究的持續推進,CD160逐漸成為值得關注的新興研究靶點。其核心特點在于,CD160并不是一個功能單一的分子,而是在不同細胞類型、不同組織環境和不同配體條件下,表現出激活或抑制等不同生物學功能。
當前,免疫檢查點研究早已不再局限于PD-1/PD-L1或CTLA-4等經典分子。越來越多研究表明,免疫細胞的功能失調通常并非由單一分子決定,而是多種抑制性受體共同參與的結果。針對這一問題,研究者建立了用于分析人外周血和腫瘤浸潤淋巴細胞的16色流式面板OMIP-037,將PD-1、TIM-3、CD160、LAG-3和TIGIT等多個抑制性受體納入同一檢測體系,可在單細胞層面識別多達32種抑制受體組合,并進一步區分CD4+、CD8+、NK、iNKT和γδ T細胞等亞群,為系統研究CD160在不同免疫細胞中的表達特征提供了重要工具 [1]。
這一研究框架說明了兩個關鍵問題。首先,免疫耗竭本質上是多分子參與的復雜過程,單一標志物難以完整反映功能狀態。其次,CD160并不是一個單純冗余的共抑制分子。現有證據顯示,它既可能在NK細胞中促進代謝活化和細胞因子分泌,也可能在某些T細胞環境中與抑制性表型相關,并通過與HVEM結合參與負向調節。因此,CD160很可能代表一條具有獨立生物學意義的免疫調控通路 [1]。
來自多種實體瘤的泛癌分析也進一步支持了CD160作為新興免疫檢查點的重要性。TCGA整合研究顯示,在肺癌、乳腺癌和結直腸癌等多種腫瘤中,CD160與LAG-3、TIGIT等檢查點分子在CD8+ T細胞中普遍呈高表達,不同腫瘤之間差異并不十分顯著,提示其可能參與廣泛存在的腫瘤免疫抑制機制。同時,不同檢查點配體在腫瘤微環境中的來源細胞并不相同,例如某些配體更偏向由巨噬細胞表達,而另一些則更多來自上皮細胞。這意味著,CD160相關信號不僅取決于分子本身,還與細胞空間分布和局部微環境密切相關 [2]。
不過,目前關于CD160的研究仍存在明顯不足。現有文獻中,許多結果集中于表達譜描述和相關性分析,而其在不同細胞中的下游信號機制、異構體差異、膜環境影響以及與其他檢查點分子的功能分工仍未完全闡明。因此,CD160雖然已成為腫瘤免疫和免疫調控研究中的熱點分子之一,但其機制研究和臨床轉化仍處于持續推進階段 [1,2]。
2. CD160的分子結構與基礎特征
2.1 CD160的發現歷史
CD160最初作為一種GPI錨定的免疫球蛋白樣受體被發現,并通過BY55單抗在外周血細胞毒性較強的CD56dim NK細胞和TCRγδ淋巴細胞中被鑒定出來。研究還發現,盡管外周血中表達CD160的CD4+或CD8+ T細胞數量有限,但在腸道和皮膚等組織中,該分子的表達更加明顯,提示它可能與組織免疫監視和局部效應功能相關 [3]。
2.2 CD160的主要異構體類型
后續研究表明,CD160至少存在兩種主要形式:一種是經典的GPI錨定型CD160-GPI,另一種是跨膜型CD160-TM。兩種異構體都可以在初代CD4+和CD8+ T細胞中檢測到,但其功能并不相同。實驗顯示,CD160-GPI在HVEM-Fc或抗-CD160抗體刺激下,可增強Jurkat細胞活化,提示其具有一定的正向共刺激潛能;而CD160-TM在相同條件下響應較弱,對HVEM的結合信號也較低 [4]。
這一現象說明,CD160的功能不僅由胞外識別決定,還可能受到膜錨定方式、膜區定位和受體聚集能力的影響。換句話說,不同異構體并非只是結構差異,而可能決定CD160在不同細胞環境中發揮完全不同的生物學作用 [4]。
2.3 CD160與HVEM的結合機制
圍繞CD160與HVEM的結合方式,結構生物學研究提供了更深入的解釋。基于昆蟲細胞共表達和原位純化的實驗結果,天然非連接型CD160-HVEM復合物在溶液中可形成3:3三聚體,相關晶體學分析支持這一結論 [5]。這一結果與早期一些將CD160視為單體的結論并不完全一致,提示不同實驗體系、表達系統、糖基化修飾狀態以及重組策略,都會影響對其寡聚形式的判斷 [5]。
從功能角度看,可以合理推測,GPI錨定形式更有利于CD160在膜上橫向移動并聚集于脂筏區域,從而增強與HVEM形成穩定復合物的能力;而跨膜型CD160-TM則可能因空間取向或局部膜環境不同而表現出較弱的信號活性。不過,這種推斷目前仍缺乏在天然細胞膜環境中的直接高分辨率證據,仍需進一步驗證 [4,5]。
3. CD160的表達模式與配體識別
3.1 CD160的細胞表達分布
CD160最早被視為NK細胞相關分子,主要表達于CD56dim NK細胞、TCRγδ淋巴細胞及少部分具有細胞毒特征的CD8+ T細胞中,同時在腸上皮內淋巴細胞(IEL)中也有較高表達。隨著研究深入,科學家發現CD160的表達并不局限于這些經典細胞群。例如,在皮膚組織中,一部分效應記憶型CD4+ T細胞同樣表達CD160,并伴隨CLA、CCR4等皮膚歸巢分子及穿孔素等細胞毒相關分子,提示CD160也可能是組織駐留型或終末分化效應細胞的標志之一 [6]。
在腫瘤微環境中,HVEM和CD160往往與BTLA等分子共同構成一個相互關聯的調控網絡。研究表明,BTLA軸相關基因在腫瘤組織中常呈共表達趨勢,說明HVEM-CD160/BTLA通路可能參與腫瘤免疫抑制和腫瘤微環境重塑 [7]。此外,在腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞中,CD160常與PD-1、TIM-3、LAG-3等分子共表達,這一現象通常與功能障礙或耗竭狀態相關,但不同腫瘤和不同組織部位之間仍存在差異 [8]。
3.2 CD160對HVEM的結構識別機制
在結構層面,人源CD160胞外區具有獨特的免疫球蛋白樣折疊,可與HVEM形成1:1化學計量的復合物。其結合界面在總體上與BTLA-HVEM復合體有一定相似性,但又保留自身特點 [9]。更廣義地看,HVEM本身是一個多配體平臺,除可與CD160和BTLA結合外,還可識別TNF家族配體LIGHT,而且這些結合位點并不完全重疊。在某些情況下,HVEM甚至可以同時參與形成更高階的復合物,從而整合多條免疫信號 [10]。
早期基于HDX-MS和分子建模的研究雖然分辨率有限,但對于關鍵接觸區域和構象變化趨勢的描述,與后續晶體學研究結果基本一致 [11]。因此,現有證據總體支持這樣一個觀點:CD160與HVEM之間的結合是有明確結構基礎的,而且該結合并不只是簡單的二元相互作用,而是嵌入在更復雜的HVEM配體網絡之中 [9,10,11]。
不過,也需要看到,大多數結構研究仍基于重組胞外片段完成,尚未充分納入糖基化、膜面排列、脂筏定位及細胞間空間構型等因素。因此,CD160-HVEM互作在真實生理環境中究竟如何被動態調控,仍是后續研究的重要問題 [9,10,11]。
4. CD160的信號通路與免疫調控機制
4.1 CD160/HVEM/BTLA軸的信號傳導機制
HVEM并不是一個固定輸出激活或抑制信號的分子,它更像是一個"信號中樞",其功能取決于所結合的配體以及結合發生的空間環境。研究顯示,在人類系統中,HVEM與CD160結合后可選擇性地共刺激NK細胞。腫瘤細胞表面的HVEM能夠增強CD56dim NK細胞的活化,促進I型 IFN 和IL-2誘導的IFN-γ、TNF-α分泌,同時觸發ERK1/2和AKT的快速磷酸化,并增強細胞毒作用 [12]。這說明CD160-HVEM互作可聯動MAPK和PI3K-AKT等經典效應通路,在NK細胞中發揮促活化作用 [12]。
但當HVEM結合的對象變為BTLA時,結果則可能轉向抑制。研究發現,BTLA可抑制細胞毒活性,說明HVEM的信號輸出依賴于配體身份,并非天然偏向激活 [12]。更進一步,BTLA與HVEM還能在同一細胞膜上形成順式復合物,這種構型會阻斷外源性HVEM的共刺激,同時保留BTLA的抑制功能,因此整體上更傾向于抑制性信號 [13]。這也解釋了為什么HVEM在部分原代T細胞中并不表現出強烈的共刺激效應。
在某些病毒感染模型中,HVEM和BTLA之間還可形成更復雜的雙向調節關系。例如,在疫苗痘病毒模型中,HVEM和BTLA缺失都會損害效應CD8+ T細胞的存活和記憶形成,提示BTLA在特定情況下也可作為HVEM的反向配體,在trans模式下向T細胞提供促存活信號 [14]。
另一方面,CD160本身的表達還受到上游誘導程序調控。在HIV-1暴露樹突細胞激活T細胞的模型中,p38 MAPK/STAT3通路可促進包括CD160在內的抑制性受體上調,而阻斷該通路則可降低這些分子的表達并恢復T細胞增殖 [15]。這意味著,CD160相關信號不僅是受體-配體結合的結果,也受細胞內轉錄調控網絡的影響 [15]。
4.2 CD160對不同免疫細胞的功能調控
CD160在NK細胞中的作用相對清晰。基因敲除小鼠研究顯示,CD160缺失并不影響NK細胞發育或基礎殺傷能力,但會削弱機體對NK敏感性腫瘤的控制能力,并顯著降低NK細胞IFN-γ分泌。骨髓嵌合和回輸實驗進一步證明,CD160陽性NK細胞在早期腫瘤免疫監視中具有關鍵作用 [16]。由此可見,CD160在NK細胞中的主要價值,可能更偏向促進細胞因子輸出和早期抗腫瘤效應,而不是單純影響脫顆粒能力 [16]。
這一作用與代謝狀態密切相關。在HIV感染者中,NK細胞表面CD160表達下降,并與疾病進展呈負相關。CD160陽性NK細胞通常具有更高的GLUT1表達和葡萄糖攝取能力,其活化伴隨PI3K/AKT/mTOR/S6K代謝軸增強,而血漿TGF-β1升高則與CD160下調有關 [17]。類似結果也見于肝細胞癌:腫瘤內NK細胞CD160水平下降,與更差預后和更高復發風險相關,高水平TGF-β1可抑制CD160+ NK細胞IFN-γ產生,而阻斷TGF-β1則可部分恢復該功能 [18]。這些研究說明,CD160不僅是一個免疫細胞表面標志物,也與NK細胞代謝適應性和效應狀態密切相關 [17,18]。
與NK細胞相比,CD160在T細胞中的作用更加復雜。在TCR工程化T細胞研究中,持續存活的移植物T細胞可上調包括CD160在內的多種共抑制分子,并伴隨功能下降 [19]。在慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中,CD160是CD8+ T細胞顯著上調的共抑制受體之一,其高表達與耗竭樣表型相關,并受到細胞外囊泡和炎癥因子的調控 [20]。此外,也有研究提示CD160在某些T細胞環境中具有負向調節作用 [21]。由于CD160本身是GPI錨定分子,并不具備典型胞內信號結構域,因此它在T細胞中究竟通過何種膜微區、共受體或反向信號機制發揮抑制作用,仍需要進一步明確 [19,20,21]。
除了腫瘤和感染場景外,CD160在組織修復中也有生理作用。研究顯示,在化療誘導的腸損傷模型中,腸上皮內淋巴細胞可通過CD160與上皮細胞表面HVEM相互作用,激活上皮細胞NF-κB信號,促進過渡放大細胞增殖和黏膜修復。若該通路缺失,則會導致腸道再生受損和更高死亡風險,而回輸CD160陽性IEL則能改善這一表型 [22]。這說明CD160并不只是"抑制性檢查點",在特定組織環境中還參與免疫-組織互作和損傷修復 [22]。
5. CD160與疾病:腫瘤、感染、自身免疫和炎癥
5.1 CD160在腫瘤中的雙重作用
在腫瘤研究中,CD160具有明顯的雙重屬性:一方面,它可能標記有效的抗腫瘤免疫細胞;另一方面,它又可能參與免疫逃逸或功能障礙。
在錯配修復缺陷/微衛星高度不穩定(dMMR/MSI-H)結直腸癌新輔助免疫治療研究中,一類腫瘤內PD-1lo CD8+ T細胞同時高表達CD160、TRGC2和KLRB1,且低表達典型增殖/耗竭基因,這一亞群與病理完全緩解顯著相關,提示CD160可能標記一類對PD-1阻斷敏感的功能性效應細胞 [23]。在肺腺癌中,血漿細胞外囊泡轉錄組研究也發現,基線EV-CD160水平與免疫化療應答、無進展生存期和總生存期均呈正相關,且其動態變化可用于療效監測 [24]。
但另一方面,CD160也可能被腫瘤細胞本身利用。在三陰性乳腺癌中,研究發現腫瘤細胞可表達跨膜型CD160-TM,研究者據此開發出特異性抗體22B12,可在體外誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)和抗體依賴的細胞介導的吞噬作用(ADCP),并在小鼠模型中顯示抗腫瘤活性 [25]。這說明CD160并不只是免疫細胞標志物,在某些腫瘤中還可能成為直接的治療靶點 [25]。
此外,不同腫瘤中的CD160結果并不一致。食管鱗癌中,腫瘤細胞高表達XCL1和CD160可能與免疫逃逸相關 [26];流行病學蛋白組研究提示血漿CD160與乳腺癌風險有關 [27];在血液腫瘤中,CLL來源外泌體可誘導受體細胞上調PD-1和CD160,而在急性髓系白血病中,CD8+ T細胞雖然上調CD160和PD-1,卻未必表現為典型終末衰竭,可能更接近激活相關或"偽耗竭"狀態 [28,29]。
因此,可以將CD160理解為一個**兼具腫瘤免疫標志物和潛在治療靶點屬性的新興分子**。但其真正的應用價值仍取決于細胞來源區分、異構體鑒定和具體腫瘤類型分析 [23,24,25]。
5.2 CD160在慢性感染中的作用
在感染性疾病研究中,CD160最常與T細胞耗竭聯系在一起。HIV研究顯示,單獨表達CD160或PD-1的HIV特異性CD8+ T細胞仍保留一定功能,而CD160與PD-1共表達的細胞則表現出更明顯的增殖受限和細胞因子下降,并伴隨NFκB相關節點下調及多種抑制性分子上調。阻斷CD160-HVEM互作可在體外恢復這些細胞的增殖和細胞因子分泌,說明該軸在維持或強化耗竭狀態中具有實際作用 [30]。
進一步研究發現,HIV慢性感染中的T-betdimEomeshi表型與PD-1、CD160和2B4高表達密切相關,這類細胞通常處于過渡性記憶/耗竭狀態,并可在抗逆轉錄病毒治療(ART)長期抑制后持續存在 [31]。與此同時,高親和力HIV特異性T細胞也更易富集于PD-1/2B4/CD160共表達群體中,在病毒反彈時呈現更強的功能障礙和克隆更新 [32]。這些結果說明,CD160相關耗竭并不是短暫現象,而可能嵌入穩定的轉錄和分化程序之中 [30,31,32]。
不過,CD160高表達并不總等同于抑制。例如在敗血癥中,2B4hiPD-1lowCD160hi表型與更強細胞因子產生和更差預后有關,提示其也可能代表一種高度激活但失衡的免疫狀態 [33]。在急性戊型肝炎病毒(HEV)感染和瘧疾等疾病中,CD160同樣表現出與病原類型和免疫病理過程相關的復雜作用 [34,35]。因此,在感染場景下,CD160更適合作為一個**情境依賴的免疫狀態指示分子**,而不是簡單歸類為"抑制性標志物" [30,33,34,35]。
5.3 CD160在自身免疫、炎癥和代謝性疾病中的作用
除腫瘤和感染外,CD160也出現在多種自身免疫和炎癥性疾病研究中。原發性舍格倫綜合征患者外周血中,BTLA、HVEM和CD160的表達及共表達頻率均下降,提示BTLA-HVEM-CD160網絡在免疫穩態維持中可能受損 [36]。在系統性紅斑狼瘡中,CD8+ T細胞CD160水平下降,并與疾病活動度相關 [37]。這一現象與慢性感染中CD160作為耗竭相關分子的上調趨勢形成對照,再次說明CD160的意義必須放在具體疾病背景中解釋 [38,39]。
在遺傳學層面,針對自身免疫性甲狀腺疾病的研究發現,CD160相關位點rs744877與Graves病風險相關,但與橋本甲狀腺炎無明顯關聯,提示CD160通路可能參與部分自身免疫病的易感性形成 [40]。
在炎癥性腸病模型中,單細胞研究發現一類IL-23R依賴的Th1樣致病細胞表達CD160,干擾該分子可抑制移植性結腸炎,說明在某些促炎T細胞亞群中,CD160可能參與致病性程序維持 [41]。在非酒精性脂肪肝(NAFLD)研究中,CD160又被納入NAFLD相關的色氨酸代謝-免疫互作網絡,其診斷判別能力較高,并與M2巨噬細胞浸潤相關 [42]。不過,這類證據目前多為關聯性結果,尚不足以證明CD160是直接驅動因子 [42]。
總體來說,CD160在這些疾病中的共同特點是:它既可能反映免疫穩態破壞,也可能直接參與炎癥或致病過程。因此,CD160是否適合作為治療靶點或生物標志物,還需要更多細胞類型特異性和縱向隨訪研究來支持 [36,37,40,41,42]。
6. CD160/HVEM軸的藥物研究進展
隨著CD160研究不斷深入,圍繞CD160/HVEM軸的藥物開發也逐漸展開。目前主要有兩類思路:一類是阻斷HVEM相關抑制信號以增強抗腫瘤免疫,另一類是利用CD160通路的免疫調節功能來抑制異常免疫反應。部分在研管線列舉如下:
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| ELB011 | CD160 | 抗體 | 眼部疾病 | ElsaLys Biotech SAS | 臨床前 |
| CD160-TM(Alderaan) | CD160 | 單克隆抗體 | 三陰性乳腺癌 | Alderaan Biotechnology SAS | 臨床前 |
| ELB-012 | CD160 | 雙特異性抗體 | 青光眼 | 視網膜疾患 | ElsaLys Biotech SAS | 藥物發現 |
| ELB-021 | CD160 | 單克隆抗體 | 實體瘤 | ElsaLys Biotech SAS | 藥物發現 |
| WO2023170207 | CD160 | 抗體 | 免疫系統疾病 | 骨髓增生異常綜合征 | 腫瘤 | University of Reims Champagne-Ardenne | Centre National de la Recherche Scientifique等 | 藥物發現 |
(數據截止到2026年3月26日,來源于synapse)
7. CD160研究工具推薦
CD160連接了免疫檢查點、生物能量代謝、細胞分化狀態和組織微環境等多個方向,既可能作為腫瘤免疫和慢性感染中的狀態標志物,也可能成為腫瘤、自身免疫、移植和局部炎癥相關疾病中的干預靶點。目前,CD160已從早期的表面標志物研究,逐步進入機制整合和藥物探索階段。華美生物提供CD160抗體及ELISA試劑盒產品,助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發。
● CD160 抗體
● CD160 ELISA 試劑盒
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