【第52期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-08-20 10:05:00
01.靶點(diǎn) RIPK4
應(yīng)用：巴索卡-帕帕斯綜合征（BPS）的研究
來(lái)源：RIPK4-mediated MFN2 degradation drives osteogenesis through mitochondrial fragmentation and restricts myelopoiesis by blocking mitochondrial transfer.Nat Commun,2025 Jul 19
圖源：10.1038/s41467-025-61808-9[1]
2025年7月24日，國(guó)家骨科醫(yī)學(xué)中心上海市第六人民醫(yī)院張長(zhǎng)青團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘清教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表文章，揭示RIPK4基因突變導(dǎo)致的骨骼系統(tǒng)異常機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，RIPK4通過(guò)MFN2介導(dǎo)的線粒體動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控骨形成和骨髓發(fā)生。RIPK4缺失會(huì)擾亂線粒體動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致骨生成受損和髓系偏性造血，引發(fā)嚴(yán)重骨骼異常。該研究為巴索卡-帕帕斯綜合征（BPS）提供了新的理論依據(jù)，強(qiáng)調(diào)線粒體在骨穩(wěn)態(tài)中的重要作用。
02.靶點(diǎn) CXCL9
應(yīng)用：IBD伴發(fā)抑郁的治療
來(lái)源：Perforin Generated by CD8+ T Cells Exacerbates IBD-Induced Depression by Promoting CXCL9 Production in Intestinal Epithelial Cells.Gastroenterology,2025 Aug
圖源：10.1053/j.gastro.2025.02.036[2]
2025年7月24日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院張棟教授、附屬北京友誼醫(yī)院田丹和宗曄副教授團(tuán)隊(duì)在《Gastroenterology》發(fā)表封面文章，揭示炎癥性腸病（IBD）伴發(fā)抑郁的腸-腦軸免疫調(diào)控新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者及動(dòng)物模型中，CD8? T細(xì)胞產(chǎn)生的穿孔素與抑郁嚴(yán)重程度密切相關(guān)。機(jī)制研究表明，穿孔素通過(guò)刺激腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9，引發(fā)海馬神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加重抑郁。CXCL9中和抗體可顯著緩解抑郁樣行為，但對(duì)結(jié)腸炎無(wú)影響。該研究為IBD伴發(fā)抑郁的治療提供了新的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)。
03.靶點(diǎn) IGF2BP2
應(yīng)用：血小板減少癥的治療及體外血小板生成的新靶點(diǎn)
來(lái)源：CircFUT8 promotes proplatelet formation by interacting with IGF2BP2 and stabilizing TNS1 mRNA in megakaryocytes.Blood,2025 Jul 23
圖源：10.1182/blood.2025028527[3]
2025年7月23日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心輸血醫(yī)學(xué)科文愛(ài)清團(tuán)隊(duì)在《Blood》發(fā)表研究，揭示環(huán)形RNA circFUT8在血小板生成中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，circFUT8在巨核細(xì)胞分化過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)與RNA結(jié)合蛋白IGF2BP2相互作用，穩(wěn)定細(xì)胞骨架相關(guān)基因TNS1的mRNA，促進(jìn)前血小板形成和血小板生成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，circFUT8的敲低會(huì)減少血小板數(shù)量，而其過(guò)表達(dá)則加速血小板恢復(fù)。該研究為血小板減少癥的治療及體外血小板生成提供了新靶點(diǎn)和策略，有助于解決臨床血小板短缺問(wèn)題。04.靶點(diǎn) PCDH10
應(yīng)用：開(kāi)發(fā)針對(duì)甲病毒的廣譜抗病毒
來(lái)源：Structural basis for engagement of Western Equine Encephalitis Virus with the PCDH10 receptor.Nat Commun,2025 Jul 08
圖源：10.1038/s41467-025-61659-4[4]
2025年7月8日，清華大學(xué)婁智勇教授、饒子和院士團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所王延軼研究員團(tuán)隊(duì)合作在《Nature Communications》發(fā)表研究，解析了西部馬腦炎病毒（WEEV）與其關(guān)鍵受體原鈣黏蛋白10（PCDH10）的結(jié)合機(jī)制。研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了WEEV病毒樣顆粒與PCDH10胞外區(qū)的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了病毒與受體相互作用的精細(xì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。關(guān)鍵殘基的鑒定和功能驗(yàn)證表明，PCDH10上的某些氨基酸殘基在病毒入侵過(guò)程中起關(guān)鍵作用。此外，研究還解釋了WEEV歷史分離株喪失結(jié)合人類(lèi)受體的現(xiàn)象，并揭示了跨物種傳播的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)甲病毒的廣譜抗病毒策略提供了重要理論依據(jù)。
05.靶點(diǎn) GPR3
應(yīng)用：多種神經(jīng)退行性疾病的研究
來(lái)源：Allosteric modulation of dimeric GPR3 by ligands in the dimerization interface.eLife,2025 July 21
圖源：https://doi.org/10.7554/eLife.107185.1[5]
2025年7月21日，北京生命科學(xué)研究所鄭三多實(shí)驗(yàn)室在《eLife》發(fā)表研究，揭示A類(lèi)孤兒受體GPR3的二聚化特性及其變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制。研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了GPR3與Gs蛋白復(fù)合物的活化態(tài)和非活化態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)GPR3以單體和二聚體形式共存，二聚體界面由TM5和TM6跨膜螺旋構(gòu)成，且二聚體形態(tài)具有功能抑制作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)小分子藥物AF64394可選擇性地插入GPR3二聚體界面，破壞其與Gαs蛋白的相互作用，降低Gs偶聯(lián)效率，并促進(jìn)二聚化。GPR3與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，該研究為開(kāi)發(fā)相關(guān)疾病的新療法提供了重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
06.靶點(diǎn) TBK1
應(yīng)用：開(kāi)發(fā)增強(qiáng)宿主免疫的新型抗真菌策略的潛在靶點(diǎn)
來(lái)源：TBK1 phagosomal recruitment enhances antifungal immunity via positive feedback regulation with SRC.Cell Rep,2025 Jul 22
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115972[6]
2025年7月23日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江和陳恬團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》發(fā)表研究，揭示了TANK結(jié)合激酶1（TBK1）在抗真菌免疫中的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，TBK1在白念珠菌感染后被特異性募集至吞噬體膜，依賴(lài)于酪氨酸激酶SRC和蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的協(xié)同作用。TBK1激活后，通過(guò)正反饋機(jī)制磷酸化SRC的Ser17位點(diǎn)，增強(qiáng)吞噬體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，放大抗真菌免疫反應(yīng)。缺失TBK1的小鼠在侵襲性白念珠菌感染模型中表現(xiàn)出更高的真菌負(fù)荷和更低的生存率。該研究為開(kāi)發(fā)增強(qiáng)宿主免疫的新型抗真菌策略提供了理論基礎(chǔ)與潛在靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn) DNMT3A
應(yīng)用：克隆性造血和血液腫瘤的研究
來(lái)源：Non-canonical functions of DNMT3A in hematopoietic stem cells regulate telomerase activity and genome integrity.Cell Stem Cell,2025 Aug 07
圖源：10.1016/j.stem.2025.06.010[7]
2025年7月23日，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Grant A. Challen團(tuán)隊(duì)在《Cell Stem Cell》發(fā)表研究，揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A在造血干細(xì)胞（HSC）中的非經(jīng)典功能。研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3A缺失的HSC表現(xiàn)出自我更新增強(qiáng)和分化受阻，但其全基因組DNA甲基化水平僅輕微下降，且與基因表達(dá)異常無(wú)直接關(guān)聯(lián)。通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)DNMT3A具有調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度和基因組穩(wěn)定性的非經(jīng)典功能，這些功能是限制HSC功能潛能的關(guān)鍵。DNMT3A缺失可上調(diào)端粒酶活性并維持端粒長(zhǎng)度，同時(shí)抑制端粒功能障礙引發(fā)的DNA損傷反應(yīng)（DDR）。這些發(fā)現(xiàn)表明，DNMT3A通過(guò)非經(jīng)典機(jī)制調(diào)控HSC的命運(yùn)，為理解克隆性造血和血液腫瘤的發(fā)生提供了新視角。08.靶點(diǎn) YTHDC1
應(yīng)用：腎癌靶向治療
來(lái)源：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression.Mol Cell,2025 Jul 17
圖源：10.1016/j.molcel.2025.06.017[8]
2025年7月17日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭君芳團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》雜志發(fā)表封面文章，揭示了YTHDC1乳酸化在腎癌進(jìn)展中的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境下，p300介導(dǎo)YTHDC1第82位賴(lài)氨酸乳酸化，增強(qiáng)其相分離能力，形成核內(nèi)凝聚體，保護(hù)致癌mRNA（如BCL2和E2F2）免受降解，從而促進(jìn)腎癌細(xì)胞增殖和侵襲。該研究提出了“代謝 - 修飾 - 相分離 - 轉(zhuǎn)錄調(diào)控”閉環(huán)模型，為腎癌靶向治療提供了新方向。
09.靶點(diǎn) GSDMC
應(yīng)用：抗寄生蟲(chóng)治療
來(lái)源：Gasdermin C cleavage by Cathepsin S modulates Rab7 vesicles in intestinal epithelial cells to amplify anti-helminth immunity.Immunity,2025 Jul 16
圖源：10.1016/j.immuni.2025.06.018[9]
2025年7月22日，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院丘清勇博士和鞏乙南博士團(tuán)隊(duì)在《Immunity》發(fā)表研究，揭示腸道蛋白GSDMC在II型免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，巴西日?qǐng)A線蟲(chóng)感染可誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞中GSDMC表達(dá)量增加百倍以上。GSDMC被蛋白酶CTSS切割后，不引發(fā)細(xì)胞焦亡，而是通過(guò)在Rab7囊泡上穿孔，破壞內(nèi)體功能，限制脂滴再利用和脂質(zhì)免疫調(diào)節(jié)因子（如前列腺素D2）的合成，從而增強(qiáng)II型免疫反應(yīng)，幫助機(jī)體清除寄生蟲(chóng)。該研究不僅揭示了GSDMC的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，還為抗寄生蟲(chóng)治療提供了新思路，例如聯(lián)合使用COX抑制劑和傳統(tǒng)打蟲(chóng)藥，可能通過(guò)提升機(jī)體免疫力來(lái)協(xié)同驅(qū)蟲(chóng)。
10.靶點(diǎn) SETD2
應(yīng)用：牙本質(zhì)發(fā)育的分子機(jī)制相關(guān)口腔疾病的治療
來(lái)源：H3K36me3 modification by SETD2 is essential for Col11a2 and Sema3e transcription to maintain dentinogenesis in mice.Development,2025 Jul 15
圖源：10.1242/dev.204352[10]
2025年7月22日，武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院袁國(guó)華教授團(tuán)隊(duì)在《Development》期刊發(fā)表研究，揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在牙本質(zhì)生成中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，SETD2通過(guò)H3K36me3修飾調(diào)控Col11a2和Sema3e基因的轉(zhuǎn)錄，激活A(yù)KT1信號(hào)通路，從而維持成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化及其功能。這一發(fā)現(xiàn)為理解牙本質(zhì)發(fā)育的分子機(jī)制提供了重要依據(jù)，也為相關(guān)口腔疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)。
產(chǎn)品推薦
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| CXCL9 | Recombinant Human C-X-C motif chemokine 9 (Cxcl9) | CSB-EP006252HU |
| DNMT3A | Recombinant Human DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A(DNMT3A), partial | CSB-EP897314HU |
| GPR3 | ecombinant Human G-protein coupled receptor 3 (GPR3), partial | CSB-MP009800HU1 |
| GSDMC | Recombinant Human Gasdermin-C (GSDMC) | CSB-EP883633HU |
| IGF2BP2 | Recombinant Human Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 (IGF2BP2) | CSB-MP897316HU |
| PCDH10 | Recombinant Human Protocadherin-10 (PCDH10), partial | CSB-MP889183HU |
| RIPK4 | Recombinant Human Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 (RIPK4), partial | CSB-MP019738HU |
| SETD2 | Recombinant Human Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 (SETD2), partial | CSB-MP871619HU |
| TBK1 | Recombinant Human Serine/threonine-protein kinase TBK1 (TBK1), partial | CSB-EP890690HU1 |
| YTHDC1 | Recombinant Human YTH domain-containing protein 1 (YTHDC1) | CSB-MP853467HU |
參考文獻(xiàn)
[1] RIPK4-mediated MFN2 degradation drives osteogenesis through mitochondrial fragmentation and restricts myelopoiesis by blocking mitochondrial transfer.Nat Commun,2025 Jul 19
[2]Perforin Generated by CD8+ T Cells Exacerbates IBD-Induced Depression by Promoting CXCL9 Production in Intestinal Epithelial Cells.Gastroenterology,2025 Aug
[3]CircFUT8 promotes proplatelet formation by interacting with IGF2BP2 and stabilizing TNS1 mRNA in megakaryocytes.Blood,2025 Jul 23
[4]Structural basis for engagement of Western Equine Encephalitis Virus with the PCDH10 receptor.Nat Commun,2025 Jul 08
[5]Allosteric modulation of dimeric GPR3 by ligands in the dimerization interface.eLife,2025 July 21
[6]TBK1 phagosomal recruitment enhances antifungal immunity via positive feedback regulation with SRC.Cell Rep,2025 Jul 22
[7]Non-canonical functions of DNMT3A in hematopoietic stem cells regulate telomerase activity and genome integrity.Cell Stem Cell,2025 Aug 07
[8]YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression.Mol Cell,2025 Jul 17
[9]Gasdermin C cleavage by Cathepsin S modulates Rab7 vesicles in intestinal epithelial cells to amplify anti-helminth immunity.Immunity,2025 Jul 16
[10]H3K36me3 modification by SETD2 is essential for Col11a2 and Sema3e transcription to maintain dentinogenesis in mice.Development,2025 Jul 15
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