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靶向“隱藏靶點(diǎn)”ROR1:廣譜腫瘤治療迎來突破?

日期:2025-07-22 17:18:20


1. ROR1背景介紹

受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1)是一種跨膜糖蛋白,屬于ROR家族,其結(jié)構(gòu)包含胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(Frizzled 結(jié)構(gòu)域)、Kringle結(jié)構(gòu)域,以及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和脯氨酸/絲氨酸-蘇氨酸富集區(qū) [1]

The structure of ROR1 protein with different domains

Figure 1. The structure of ROR1 protein with different domains

ROR1在胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用,參與中樞神經(jīng)、骨骼和心肺系統(tǒng)的發(fā)育 [2],但在正常成年組織中表達(dá)極低或缺失 [2,3]。這種 "癌胚抗原" 特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點(diǎn):在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤中,ROR1被重新激活并高表達(dá),且與腫瘤增殖、侵襲、耐藥及不良預(yù)后密切相關(guān) [4-7]


2. ROR1相關(guān)信號通路

ROR1的信號激活依賴配體結(jié)合,通過下游通路調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為,主要包括以下途徑:

2.1 Wnt5a-ROR1通路

Wnt5a是ROR1的經(jīng)典配體,二者結(jié)合后激活非經(jīng)典Wnt信號:

ROR1 signaling

Figure 2. ROR1 signaling [1]

  • 激活NF-κB通路:促進(jìn)p62積累,抑制KEAP1對NRF2的降解,上調(diào)抗氧化基因,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥性 [1]
  • 激活PI3K/AKT/mTOR通路:通過AKT磷酸化促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖 [1]
  • 激活ERK1/2和Rho/Rac GTPases:通過DOCK2、Grb2等分子激活Ras-MAPK通路,增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲 [1]

2.2 IGFBP5-ROR1/HER2通路

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5(IGFBP5)作為ROR1的新型配體,與ROR1結(jié)合后促進(jìn)其與HER2形成異二聚體,激活CREB轉(zhuǎn)錄因子,上調(diào)ETV5和FBXW9的表達(dá),最終增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的侵襲和致瘤性 [8]

2.3 ROR1-STAT3通路

在卵巢癌中,ROR1通過激活A(yù)KT/ERK通路間接促進(jìn)STAT3磷酸化,且ROR1與STAT3在腫瘤基質(zhì)細(xì)胞(如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞)中共表達(dá),通過炎癥反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與腫瘤異質(zhì)性維持 [9]

2.4 與其他通路的交叉調(diào)控

  • 與BTK通路:套細(xì)胞淋巴瘤中,ROR1激活不依賴BCR/BTK通路,與BTK抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng) [10]
  • 與BCL2通路:CLL中,ROR1通過上調(diào)BCL2L1(編碼BCL-XL)降低Venetoclax敏感性,抗ROR1抗體可逆轉(zhuǎn)該耐藥 [6]

3. ROR1相關(guān)疾病

ROR1的異常表達(dá)與多種惡性腫瘤相關(guān),涵蓋血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤:

3.1 血液系統(tǒng)腫瘤

3.1.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)

ROR1在CLL中呈現(xiàn)特異性高表達(dá),90%以上患者的白血病細(xì)胞可檢測到ROR1蛋白,且表達(dá)水平與疾病進(jìn)展密切相關(guān) [1,6]。ROR1通過結(jié)合配體Wnt5a激活多重信號通路:

  • 抗凋亡通路:激活NF-κB并上調(diào)BCL2L1(編碼BCL-XL),直接導(dǎo)致對BCL2抑制劑venetoclax的耐藥 [6]
  • 增殖與存活:通過PI3K/AKT/mTOR通路增強(qiáng)細(xì)胞存活信號,同時(shí)激活ERK1/2促進(jìn)細(xì)胞增殖 [1]
  • 微環(huán)境交互:信號誘導(dǎo)CLL細(xì)胞分泌IL-6等細(xì)胞因子,通過自分泌STAT3激活形成促癌循環(huán) [1]

臨床研究顯示,高ROR1表達(dá)的CLL患者治療-free生存期(TFS)顯著縮短,且對ibrutinib等BTK抑制劑的敏感性降低 [1]

3.1.2 套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)

MCL細(xì)胞普遍高表達(dá)ROR1,其信號通路與B細(xì)胞受體(BCR)-BTK通路存在交叉但獨(dú)立的調(diào)控關(guān)系 [10]。包括:

  • 耐藥機(jī)制:通過激活Rac1和ERK1/2通路促進(jìn)細(xì)胞增殖,該過程不依賴BCR信號,是BTK抑制劑耐藥的重要原因 [10]
  • 協(xié)同靶向效應(yīng):在TP53突變的MCL模型中,ROR1單抗(zilovertamab)與BTK抑制劑聯(lián)用可顯著增強(qiáng)細(xì)胞毒性,通過雙重阻斷NF-κB和MAPK通路誘導(dǎo)凋亡 [10]

ROR1在MCL細(xì)胞中普遍表達(dá),與BTK抑制劑耐藥相關(guān),雙靶向ROR1和BTK可增強(qiáng)殺傷效果 [10]

3.1.3 非霍奇金淋巴瘤

DLBCL、FL等亞型中ROR1轉(zhuǎn)錄本高表達(dá),是潛在治療靶點(diǎn) [4]

  • 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL):原位雜交(ISH)顯示,DLBCL和FL患者的ROR1轉(zhuǎn)錄本陽性率分別達(dá)60%和55%,ROR1靶向T細(xì)胞銜接器(TCE)可通過激活T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞 [4]
  • Richter綜合征:由CLL轉(zhuǎn)化的DLBCL中,ROR1高表達(dá)通過激活PI3K/AKT通路增強(qiáng)腫瘤侵襲性,抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)如VLS-101可特異性遞送毒素至ROR1+細(xì)胞 [1]

3.2 實(shí)體瘤

3.2.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)

ROR1在GBM中的表達(dá)與腫瘤分級正相關(guān),高級別GBM患者的ROR1 mRNA水平是低級別膠質(zhì)瘤的3.2倍 [5,7]。關(guān)鍵機(jī)制包括:

  • 侵襲與轉(zhuǎn)移:IGFBP5作為ROR1的新型配體,通過結(jié)合ROR1促進(jìn)其與HER2形成異二聚體,激活CREB轉(zhuǎn)錄因子,上調(diào)ETV5和FBXW9以增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞侵襲能力 [8]
  • 預(yù)后關(guān)聯(lián):高ROR1表達(dá)的GBM患者中位生存期僅16個(gè)月,顯著低于低表達(dá)者(70個(gè)月),且與腫瘤復(fù)發(fā)率升高相關(guān) [7]

3.2.2 肺癌、乳腺癌、肝癌

ROR1在這些腫瘤中高表達(dá),抗ROR1人源化抗體(h1B8、h6D4)可抑制腫瘤生長 [8]

  • 肺癌:肺腺癌中ROR1通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞增殖,抗ROR1人源化抗體h1B8和h6D4可通過阻斷該通路抑制腫瘤生長 [11]
  • 乳腺癌:三陰性乳腺癌(TNBC)中ROR1與EGFR共表達(dá),通過激活ERK1/2增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力,h6D4抗體可顯著減少肺轉(zhuǎn)移灶形成 [11]
  • 肝癌:肝細(xì)胞癌(HCC)中ROR1通過Wnt5a依賴的方式激活β-catenin通路,h1B8抗體可下調(diào)cyclin D1表達(dá)抑制細(xì)胞周期進(jìn)展 [11]

3.2.3 卵巢癌

高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)中,ROR1在新輔助化療(NACT)后表達(dá)顯著上調(diào),與腫瘤異質(zhì)性增強(qiáng)相關(guān) [9]。ROR1在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)中高表達(dá),通過AKT/ERK激活STAT3,促進(jìn)IL-6和TGF-β分泌,形成促轉(zhuǎn)移微環(huán)境;ROR1+CAFs通過分泌Wnt5b促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),降低鉑類藥物敏感性 [9]

3.2.4 婦科癌癥

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤中,ROR1高表達(dá)率達(dá)45%-60%。機(jī)制研究顯示,ROR1通過激活Wnt5a/PI3K通路上調(diào)cyclin E1,加速細(xì)胞周期進(jìn)程;ROR1與整合素β1共定位,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與extracellular基質(zhì)的黏附,促進(jìn)局部浸潤 [4]

3.3 其他惡性腫瘤

3.3.1 胰腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中,ROR1在腫瘤干細(xì)胞中特異性高表達(dá),通過激活Notch通路維持干細(xì)胞特性 [2]。小分子抑制劑KAN0439834可靶向ROR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,抑制其下游AKT磷酸化,在PDX模型中使腫瘤體積縮小58%[2]

3.3.2 黑色素瘤

ROR1通過非經(jīng)典Wnt通路激活RhoA/ROCK信號,增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力 [1]。臨床樣本顯示,ROR1高表達(dá)的黑色素瘤患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是低表達(dá)者的2.3倍,且與BRAF抑制劑耐藥相關(guān) [1]


4. ROR1靶點(diǎn)藥物最新研究進(jìn)展

目前,有多條以ROR1為靶點(diǎn)的藥物管線在研,主要藥物類型為ADC、自體CAR-T、單抗等;適應(yīng)癥覆蓋血液瘤和實(shí)體瘤(肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等),多款藥物已進(jìn)入后期臨床驗(yàn)證階段,凸顯ROR1作為廣譜腫瘤靶點(diǎn)具有極大的潛力。部分在研管線列舉如下:

藥物 作用機(jī)制 在研適應(yīng)癥(疾病名) 在研機(jī)構(gòu) 最高研發(fā)階段
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特別關(guān)注


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