早在16年前，科學(xué)家們就開始關(guān)注RNA干擾（RNAi）這種沉默基因的自然過程，在治療方面的潛在作用了，尤其是治療癌癥和其它一些同樣難以利用現(xiàn)有藥物治療的疾病。但是這些RNAi在臨床上的治療作用卻敗走麥城，不過值得慶幸的是，近期的一些研究表明了這種工具依然具有治療潛力。

1998年Andrew Fire 和Craig Mello兩位科學(xué)家首次在線蟲中證明了RNAi的存在，這為他們帶來了榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的殊榮。2001年馬普研究所的生化學(xué)家Thomas Tuschl等人又在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了RNAi特異性沉默機(jī)制，自此之后，世界各地的科學(xué)家們紛紛開始利用這種技術(shù)選擇性敲除細(xì)胞系和動物模型中的靶標(biāo)基因。

“RNAi迅速成為基礎(chǔ)研究的主力軍，”Dicerna Pharmaceuticals的CEO Douglas Fambrough說，“這種工具易于使用，效果也很好。”

同時，科學(xué)界也逐漸對RNAi 療法越來越感興趣。除了其本身的方便性，RNAi也能阻止導(dǎo)致某種疾病的蛋白被翻譯，并且也不用攻擊疾病下游的分子級聯(lián)反應(yīng)（小分子藥物的作用就是這個）。

比較于小分子藥物，RNAi靶標(biāo)特異性更強(qiáng)，能抑制即使無法結(jié)合小分子藥物的蛋白的表達(dá)，Tekmira Pharmaceuticals公司總裁Mark Murray說。而且RNAi也可以通過單克隆抗體，靶向由于細(xì)胞內(nèi)位置無法直接接觸的蛋白，在2005年，這一研究領(lǐng)域進(jìn)入了一種被稱為“非理性繁榮發(fā)展的時代”——盡管存在許多技術(shù)障礙，大型制藥公司還是投入了上十億的資金，用于RNAi治療。許多生物技術(shù)公司紛紛跳入這一領(lǐng)域，尤其是利用目前治療方法無法很好呈遞遺傳靶標(biāo)的疾病。

但早期臨床試驗并沒有得到預(yù)期的效果，其中最引人注目的就是醫(yī)藥與診斷公司OPKO Health 關(guān)閉了其已向RNAi三期臨床試驗，這項研究主要針對的是濕性老年黃斑變性。其它的一些RNAi藥物也發(fā)現(xiàn)會引發(fā)強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)，無法用于患者治療。

之后幾年這一領(lǐng)域一直籠罩在這種失望情緒中，進(jìn)入了“懷疑和絕望的時代”。首先是2010年，羅氏關(guān)閉了已投資5億美元的RNAi項目，第二年，輝瑞公司和雅培公司也從中脫身出了來，默克公司也關(guān)閉了其收購回來的Sirna Therapeutics RNAi實驗室。

但在過去幾年里，這一領(lǐng)域又重新獲得了一些好消息，一些早期臨床試驗得到了好的結(jié)果，許多專家預(yù)測未來幾年里美國FDA將能批準(zhǔn)目前線上的一些RNAi藥物。

一位科學(xué)家表示，“RNAi備受質(zhì)疑的時代已經(jīng)過去了。”

如今年上半年，一組研究人員就證明通過RNA干擾抑制PCSK9合成，提供了在膽固醇水平升高的健康人群中安全降低LDL膽固醇的途徑。這一結(jié)果支持在高膽固醇血癥患者中進(jìn)一步評估ALN-PCS的作用，甚至包括正接受他汀類藥物治療者。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）可與LDL受體結(jié)合，使其降解。遺傳學(xué)研究顯示，PCSK9的功能缺失型突變可導(dǎo)致LDL膽固醇水平降低，心血管疾病風(fēng)險也降低。ALN-PCS是一種抑制PCSK9合成的小干擾RNA，這項研究就評估了其在膽固醇水平升高、未用降脂治療的健康志愿者中的療效和安全性。

這項研究也是首次在人體試驗中顯示了RNAi藥物對臨床終點（LDL膽固醇）的影響。