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Cell子刊:細(xì)胞癌變前有短暫喘息

日期:2014-09-01 09:02:12


 

當(dāng)細(xì)胞察覺(jué)有個(gè)癌基因在蠢蠢欲動(dòng)時(shí),它會(huì)怎么做呢?科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),細(xì)胞能夠發(fā)出內(nèi)部信號(hào)停止細(xì)胞周期,從而進(jìn)入保護(hù)性的不生長(zhǎng)狀態(tài)(至少在一定時(shí)間內(nèi))。

 

二十世紀(jì)八十年代,科學(xué)家們就知道人類基因RAS發(fā)生突變能夠?qū)⒓?xì)胞送上癌變之路。現(xiàn)在,冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的研究者們解析了,細(xì)胞應(yīng)答RAS基因激活進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)(衰老)的機(jī)制。這項(xiàng)研究于八月二十八日發(fā)表在Molecular Cell雜志上。

 

CSHLNicholas Tonks教授和Benoit Boivin領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)深入跟蹤了上述過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn),激活癌基因H-RAS,會(huì)刺激細(xì)胞生成過(guò)氧化氫H2O2活性氧ROS)。“絕大多數(shù)人提到ROS就會(huì)想起它們濃度高時(shí)的破壞力,”Tonks說(shuō)。“其實(shí),細(xì)胞中可控的ROS生產(chǎn)是有益處的,我們的研究就是一個(gè)很好的例子。”

 

研究顯示,H-RAS激活后的ROS生產(chǎn),允許細(xì)胞調(diào)整信號(hào)通路,進(jìn)入衰老狀態(tài)。ROS對(duì)蛋白PTP1B的影響就是這一過(guò)程中的關(guān)鍵。大約25年前 Tonks發(fā)現(xiàn)了PTP1B,這是一種酪氨酸蛋白磷酸酶。人體內(nèi)共有105種酪氨酸蛋白磷酸酶,這些酶負(fù)責(zé)一項(xiàng)基本的工作,為其他蛋白去除酪氨酸上的磷酸基團(tuán)。磷酸基團(tuán)的增減,是蛋白之間傳遞信號(hào)的一個(gè)主要方式。

 

H-RAS激活的情況下,ROS少量生成,使PTP1B失活。PTP1B無(wú)法去除磷酸基團(tuán),導(dǎo)致關(guān)鍵蛋白AGO2保持磷酸化狀態(tài)。AGO2RNAi中的重要蛋白,磷酸化的AGO2無(wú)法行使正常功能,結(jié)果p21不再受到抑制,開始異常累積。

 

p21累積能夠有效停止細(xì)胞周期,讓細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài),”Tonks實(shí)驗(yàn)室的博士生Ming Yang說(shuō),她和Astrid Haase博士是這項(xiàng)研究的第一作者。

 

這項(xiàng)研究驗(yàn)證了研究者們五年前的猜測(cè)。他們知道RAS致癌突變能夠誘導(dǎo)ROS生成,于是推測(cè)這可能影響到酪氨酸蛋白磷酸酶,進(jìn)而引發(fā)復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)。

 

ROS與阿爾茨海默癥、糖尿病和心力衰竭等多種疾病有關(guān)。“我們展示了ROS與基因沉默的明顯關(guān)聯(lián),其他病理學(xué)過(guò)程也可能存在這樣的機(jī)制,”Boivin說(shuō)。PTP1B保持RNAi活性的這種作用,是一個(gè)重要的研究方向。

 

進(jìn)入衰老還不足以完全阻止癌癥發(fā)生。不過(guò)這項(xiàng)工作表明,在癌癥患者體內(nèi)存在一個(gè)特殊的時(shí)間窗口(盡管很窄),機(jī)體內(nèi)的天然過(guò)程暫停了細(xì)胞的癌變。

 



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