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PNAS:控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的新組合藥物

日期:2014-07-17 09:15:48


 

最近,加州大學(xué)(UC)戴維斯分校、麻省大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員,研制出一種組合藥物,可控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。通過(guò)結(jié)合一種COX-2抑制劑(類似于西樂(lè)葆Celebrex)和一種環(huán)氧化物酶(sEH)抑制劑——控制血管生成的藥物,可限制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的能力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014714日的《PNAS》雜志。

 

本文資深作者、UC戴維斯分校的特聘教授Bruce Hammock稱:“幾年來(lái),我們一直在研究COXsHE抑制劑的效果,不論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥。我們驚訝地發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)高劑量用藥相比,雙重抑制劑的活性更高。通過(guò)將兩種藥物聯(lián)合成一種,可以獲得對(duì)抗幾種疾病的更高療效,并在阻斷腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面獲得完全獨(dú)特的功效。”

 

COXsHE酶可控制脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),長(zhǎng)期以來(lái)脂質(zhì)信號(hào)都與炎癥、細(xì)胞遷移、增殖、高血壓和其他過(guò)程有關(guān)。COX抑制劑可阻斷炎性和疼痛誘導(dǎo)脂質(zhì)的產(chǎn)生,而sHE抑制劑是降壓、抗炎和鎮(zhèn)痛化合物。以前研究人員發(fā)現(xiàn),COXsHE抑制劑共同使用可減少炎癥和神經(jīng)性疼痛。

 

在對(duì)COX-2sHE抑制劑單獨(dú)進(jìn)行檢測(cè)后,該研究小組合成了藥物(PTUTB),這是第一種COX-2/she聯(lián)合抑制劑。然后,他們?cè)隗w外和在小鼠中,檢測(cè)了這種雙重抑制劑對(duì)人肺癌和乳腺癌的療效。他們發(fā)現(xiàn),PTUTB可阻斷血管生成,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,這些對(duì)于血管的形成都是至關(guān)重要的。反過(guò)來(lái)這又限制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,可將肺癌和乳腺腫瘤的生長(zhǎng)降低70%83%。

 

Hammock指出:“在乳腺癌和肺癌中,雙重抑制劑可阻斷血管生成,這會(huì)阻斷實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。這是控制血管和腫瘤生長(zhǎng)的一種新機(jī)制。”

 

本文共同作者、UC戴維斯分校的腎臟學(xué)教授Robert Weiss補(bǔ)充說(shuō),聯(lián)合用藥可以最小的副作用達(dá)到效果,對(duì)心血管或胃腸道沒(méi)有影響。他說(shuō):“當(dāng)單獨(dú)使用COX-2抑制劑時(shí),這一點(diǎn)特別重要,因?yàn)檫@種藥有著名的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而,添加sHE抑制劑似乎能阻斷COX-2的副作用。”

 

本文第一作者張國(guó)棟(音譯,Guodong Zhang)在Hammock實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究的時(shí)候,開(kāi)始了這項(xiàng)研究。Zhang之前表明,sHE抑制劑可增強(qiáng)ω-3脂肪酸(魚(yú)油)飲食減少腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的能力。

 

通過(guò)發(fā)展一種新的抗血管生成化合物,該研究擴(kuò)展了知名哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)生Judah Folkman的工作,他闡明了血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的重要性,從而激發(fā)研究人員開(kāi)發(fā)出一類新的抗癌藥物。該研究的兩位作者Dipak PanigrahyMark Kieran,以前曾在哈佛醫(yī)學(xué)院與Folkman共事。

 

雖然這項(xiàng)研究室專門針對(duì)癌癥,但是研究人員稱,這種雙重化合物也可能會(huì)對(duì)其他疾病有益,如黃斑變性。Hammock指出:“如果我們超越癌癥,這種藥物組合可能會(huì)阻斷許多疾病,從心肌肥大到神經(jīng)性疼痛。這種化合物看起來(lái)對(duì)許多疾病都很有效。”該研究小組正在進(jìn)行這幾個(gè)方面的工作。

 

本文共同作者劉俊艷(Jun-Yan Liu),在UC戴維斯分校做博士后期間進(jìn)行了這項(xiàng)研究的化學(xué)分析,目前她正在上海市第十人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)這些化合物對(duì)腎臟疾病和痛風(fēng)的療效。她說(shuō):“最令人興奮的事情是,在這個(gè)項(xiàng)目中,多領(lǐng)域的專家共同合作來(lái)尋找有望幫助癌癥患者的新藥和新機(jī)制。”

 



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