RAS基因是第一個(gè)被鑒定的人類癌基因，其家族的三個(gè)密切相關(guān)成員NRAS、KRAS和HRAS在大量人類腫瘤細(xì)胞中被檢出表達(dá)失控。然而過去的研究表明RAS活性增高并不能確保誘導(dǎo)腫瘤生成，細(xì)胞常可通過死亡或衰老等信號(hào)途徑限制原癌基因RAS的致癌效應(yīng)。近期發(fā)表的三篇相關(guān)研究論文表明RAS致癌基因通過誘導(dǎo)自噬在腫瘤中發(fā)揮了限制和促進(jìn)細(xì)胞生存的雙向作用。 

相關(guān)文章檢索：
Elgendy, M., Sheridan, C., Brumatti, G. and Martin, S. J. Oncogenic Rax-induced expression of Noxa and Beclin 1 promotes autophagic cell death and limits clonogenic survival. Mol. Cell 23 Feb 2011 (doi: 10.1016/j.molcel.2011.02.009)

Guo, J. Y. et al. Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis. Genes Dev. 11 Feb 2011 (doi: 10.1101/gad.2016311)

Yang, S. et al. Pancreatic cancers require autophagy for tumour growth. Genes Dev. 15 Mar 2011 (doi: 10.1101/gad.2016111)

在第一篇文章中，Seamus Martin及同事在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)表達(dá)誘導(dǎo)HRASV12基因的卵巢表層上皮細(xì)胞(HOSEpiC)發(fā)生了細(xì)胞周期阻滯，克隆形成減少，于是他們針對(duì)這一現(xiàn)象展開了研究。研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細(xì)胞在誘導(dǎo)表達(dá)HRASV12一周后發(fā)生了自噬性細(xì)胞死亡。進(jìn)一步的研究表明RAS誘導(dǎo)的自噬與BH3-only 蛋白Noxa以及自噬調(diào)控因子Beclin-1表達(dá)上調(diào)相關(guān)。敲除Beclin-1及其他自噬相關(guān)基因即可抑制HRASV12誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。研究結(jié)果表明在缺乏其他突變的情況下，HRAS致癌性激活可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。

在第二篇文章中Eileen White與同事研究了自噬在表達(dá)HRASV12或KRAS V12的侵襲性腫瘤模型中的作用。他們發(fā)現(xiàn)在永生性新生小鼠腎(iBMK)細(xì)胞中表達(dá)HRASV12或KRAS V12致癌基因均可上調(diào)細(xì)胞自噬。在裸鼠中研究人員發(fā)現(xiàn)抑制自噬相關(guān)基因Atg5和 Atg7表達(dá)可顯著降低這些細(xì)胞的致瘤性。在接下來的試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)RAS家族成員突變的人類癌細(xì)胞系自噬水平明顯增高。當(dāng)研究人員利用RNA干擾抑制自噬時(shí)，發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞系發(fā)生了細(xì)胞死亡。進(jìn)一步的研究表明在饑餓條件下或腫瘤生長(zhǎng)過程中細(xì)胞自噬受到抑制可引起三羧酸循環(huán)代謝物及能量耗竭，線粒體呼吸作用受損、損傷線粒體積聚，從而最終導(dǎo)致細(xì)胞活力下降。這一研究結(jié)果表明自噬在維持腫瘤生長(zhǎng)及能量消耗之間發(fā)揮了重要的平衡作用。

在第三篇文章中，Alec Kimmelman及同事研究了自噬在KRAS突變胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中的作用。研究人員在證實(shí)所檢測(cè)的PDAC細(xì)胞系均存在高水平的自噬之后，進(jìn)一步對(duì)25份胰腺上皮內(nèi)瘤(PanIN；癌前期病變)活檢樣品和80份胰腺導(dǎo)管腺癌活檢樣品進(jìn)行了檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果表明與正常胰腺上皮組織和低分級(jí)PanIN1和 PanIN2相比較，PanIN3和PDAC樣品以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的細(xì)胞自噬水平顯著增高。當(dāng)研究人員利用氯奎（一種抗瘧疾藥）或RNA干擾的方法抑制自噬時(shí)發(fā)現(xiàn)PDAC細(xì)胞系增殖顯著降低。在PDAC移植小鼠中，研究人員證實(shí)氯奎可顯著提高小鼠的生存率。進(jìn)一步的研究表明自噬抑制可導(dǎo)致線粒體呼吸作用受損，這表明自噬是維持腫瘤ATP生成的必需條件。

上述三篇論文均證實(shí)了RAS致癌性激活可促進(jìn)腫瘤發(fā)生自噬。在無其他致癌基因突變的條件下RAS激活誘導(dǎo)自噬有可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而在某些腫瘤細(xì)胞中，RAS驅(qū)動(dòng)的自噬也是維持能量平衡所必需的，這一結(jié)果表明抑制腫瘤自噬可成為一個(gè)有潛力的治療靶標(biāo)。